デュロキセチン (18-10-5) の物理的および化学的性質
デュロキセチン
医薬品開発、製剤化および分析に用いられる小分子のセロトニン–ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）原薬です。
| CAS番号 | 18-10-5 |
| ファミリー | セロトニン–ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI） |
| 一般形態 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般規格 | EP, USP |
デュロキセチンは、小分子医薬品であり、アリールエーテル置換フェニル/ヘテロアリルプロパナミン抗うつ薬（セロトニン–ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、SNRI）の構造クラスに属します。この分子は、置換されたナフチルエーテルとキラルなN-メチル化3-プロパナミン（チオフェン置換基を有する）とが結合しており、一つの確定した立体中心（作用形態はS-エナンチオマー）とイオン化可能な第二級アミンを含みます。主な電子的特徴は、非極性の多環式ナフタレンクロモフォアで、これが脂溶性に寄与するとともに、生理的・酸性条件下でプロトン化される局所的な塩基性部位（第二級アミン）が存在し、経口製剤に用いられる塩酸塩などの容易に単離可能な塩の形態を形成します。
機能的には、この化合物は中程度の脂溶性（log P値は約4）、遊離塩基型では水溶解度が低く、中枢神経系への浸透に適した分子のトポロジカル極性表面積を有しています。塩基性アミンは混合溶媒系において測定可能な解離定数を示し、化学的には酸性媒質による加水分解経路に感受性があり、製剤時に腸溶コーティングや塩形成が施されないと経口生物学的利用能が低下します。ナフチル部分は酸化代謝および強制分解条件下での光化学的・酸化的分解の起点となる可能性が高く、第三級硫黄含有ヘテロ環（チオフェン）は全体の芳香族安定化に寄与しています。
医薬的には、デュロキセチンは気分障害および慢性疼痛の適応症に対する経口用原薬として広く用いられており、その塩酸塩は薬剤製品で一般的に用いられる製剤形態です。報告されている一般的な商業規格にはEP、USPが含まれます。
基礎物理化学的性質
密度および固体状態
物理的特徴：固体；白色からやや褐色がかった白色固体として報告されています。現時点で遊離塩基の結晶密度またはバルク密度の実験的確定値は利用可能なデータにありません。物質形態のフラッシュポイントは9.7 °C（49.5 °F、閉杯法）と報告されており、揮発性または溶媒に曝露された形態において取り扱いおよび加工時に可燃性の懸念があることを示しています。
融点
この特性の実験的確定値は現時点のデータにはありません。
溶解度および溶解挙動
報告されている水溶性（自由塩基、実験条件未特定）：\(2.96\times10^{-3}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\)。したがって自由塩基は水にほとんど溶解しません。医薬品としては水溶性を高め、経口投与を再現可能にするため塩酸塩が用いられます。酸性環境下での加水分解に感受性があるため、この化学的弱点は製剤上の実用的な課題となり、胃内通過時の保護のため腸溶コーティングや塩形成が施されます。測定された分配係数の指標は中程度から高い脂溶性を示し（後述のLogP参照）、非塩フォームでは水媒体での溶解が遅く、血漿中で高いタンパク結合性を示す傾向があります。
化学的性質
酸塩基挙動および定性的pKa
分子はプロトン化可能な第二級アミンを含みます。ジメチルホルムアミド：水（66:34）混合溶媒系中での報告pKaは9.6です。生理的水溶媒中では中性pHで塩基性部位は主にプロトン化され、水溶性の塩（例：塩酸塩）を形成しやすくなります。塩の選択およびpH調整は溶解性、溶解速度、吸収性を制御する重要な操作パラメータです。
反応性および安定性
推奨される保存条件下でデュロキセチンは安定と報告されています。実験結果および安全データから、強力な酸化剤・還元剤、強酸、酸塩化物/酸無水物、アルカリ金属との相容性がないことが示唆されています。ナフチルクロモフォアの存在は紫外線照射下での光分解（直接光解離）や代謝的酸化（ナフチル水酸化が主要代謝経路）に感受性があることを示しています。遊離塩基は製剤・投与時に酸媒介加水分解による安定性問題を抱えます。加工および緊急対応時には、可燃性・蒸気の危険を考慮し、防爆装置の使用および発火源の管理が推奨されます。
分子パラメータ
分子量および分子式
- 分子式: C18H19NOS
- 分子量: 297.4（単位：\(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)）
- 正確質量/単一同位体質量: 297.11873540
LogPおよび構造的特徴
- 計算XLogP3（記述子）: 4.3
- 実験値/その他報告LogP: 4
これらの値は、ポリアロマティックなナフチルおよびチオフェン置換基と一致する中-高脂溶性を示します。トポロジカル極性表面積（TPSA）は49.5 \(\text{Å}^2\)であり、中枢神経系の浸透に適した値です。水素結合供与体数は1、受容体数は3、回転可能結合数は6です。90％以上と報告される高タンパク結合性および大きな見かけの分布容積（約1620～1800 L報告）は、脂溶性プロファイルと広範囲な組織分布と整合的です。
構造識別子（SMILES、InChI）
SMILES: CNCCC@@HOC2=CC=CC3=CC=CC=C32
InChI: InChI=1S/C18H19NOS/c1-19-12-11-17(18-10-5-13-21-18)20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15(14)16/h2-10,13,17,19H,11-12H2,1H3/t17-/m0/s1
InChIKey: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N
識別子および同義語
登録番号およびコード
- CAS番号: 18-10-5
- EC番号: 601-438-0
- UNII: O5TNM5N07U
- ChEBI: CHEBI:36795
- ChEMBL: CHEMBL1175
- DrugBank: DB00476
- ATCコード: N06AX21
（追加の登録識別子およびデータベースアクセッションコードは製品および規制文書にて入手可能です。）
同義語およびブランド非依存名称
本化合物の一般的な同義語および系統名には、Duloxetine；(S)-Duloxetine；LY248686；(3S)-N-メチル-3-ナフタレン-1-オキシ-3-チオフェン-2-イルプロパン-1-アミン；duloxetina；Yentreveが含まれます。医薬品製剤では通常、デュロキセチン塩酸塩として供給されます。
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
デュロキセチンは、主要うつ病性障害、全般性不安障害および糖尿病性末梢神経障害、線維筋痛症、慢性筋骨格痛を含む一連の慢性疼痛状態を対象とした全身性経口医薬品の原薬（API）として使用されています。また、一部の規制管轄区域では女性のストレス性尿失禁の治療にも用いられています。塩酸塩は市販製品で使用される製剤形態です。
製剤および開発の背景
主な製剤上の考慮点は、本化合物の遊離塩基の水溶性が低いこと、胃の酸性条件下での酸媒介分解に対する感受性、および中程度から高い脂溶性に起因します。一般的な製剤戦略としては、水溶性を向上させるため塩酸塩への変換、胃内加水分解を軽減し吸収速度を制御するための腸溶コーティングや徐放性製剤の使用が含まれます。経口バイオアベイラビリティは約50％で、個体間変動が大きいと報告されています。Tmaxは製剤因子や食事により遅延することがあります。広範な肝代謝（主にCYP1A2およびCYP2D6）が排泄を制御し、開発中の薬物間相互作用リスクの評価に寄与します。
規格およびグレード
代表的なグレード分類（医薬品用、分析用、工業用）
商業的なサプライチェーンでは、デュロキセチンは原薬として使用される医薬品用素材および分析用リファレンス標準品として取り扱われます。代表的なグレード分類は、医薬品用（医薬製剤用）および品質管理や研究目的のための分析用・工業用グレードが含まれます。製造および製剤使用向けには、医薬品適合の塩形態（最も一般的には塩酸塩）が提供されます。
報告されている商用グレード：EP、USP。
一般的な品質属性（定性的記述）
原薬および添加剤製造で管理される品質属性には、同一性、含量/効力、関連物質/不純物プロファイル（残留溶媒および製造関連不純物を含む）、エナンチオマー純度（特定の立体中心）、固形製剤処理向けの粒径/粒度分布、塩の残留対イオンなどがあります。酸媒介変換および酸化的代謝の傾向があることから、安定性関連分解産物および光安定性の規格が通常設けられます。分析証明書およびロット別文書は、薬局方または購入者の規格に対するトレーサビリティと適合を確保するために使用されます。
安全性および取扱い概要
毒性プロファイルおよび曝露に関する考慮事項
デュロキセチンは、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害に関連する薬理活性を有します。職業的および臨床的曝露に関連する臨床的安全性懸念には、肝毒性リスク、追加のセロトニン作動薬との併用によるセロトニネルギー毒性（セロトニン症候群）、および患者における臨床的監視を要する神経精神系影響が含まれます。齧歯動物での経口急性LD50値は、ラットで雄が491 mg/kg、雌が279 mg/kgと報告されています。化合物は高いタンパク結合率（>90%）を示し、肝代謝が優勢です。肝機能障害のある患者は著しく曝露が増加し、クリアランスが低下します。過剰摂取は中枢神経抑制、痙攣、セロトニン症候群、自律不安定性を引き起こし、重篤な場合は致死的結果をもたらすことがあります。
デュロキセチンは原薬であるため、制御されていない環境への放出を避け、適切な医薬品廃棄処理規則に従ってください。臨床使用に際しては、抗うつ薬カテゴリーの副作用および特定年齢群における自殺リスクに関する確立されたブラックボックス警告情報が製品ラベルおよび臨床リスク管理に含まれています。
保管および取扱い指針
物質の取扱いおよび長期保管の推奨条件は、容器を密閉し乾燥した換気の良い場所に保管することです。一部の物質形態では推奨保管温度として−20 °Cが指定されています。製造および実験室作業では、標準的な医薬品GMP管理を使用してください。吸入曝露を制限するための工学的管理、可能であれば密閉システムの利用、および適切な局所排気換気が推奨されます。取扱いにあたっては、耐薬品性手袋、目顔面保護具、防護服を着用してください。空気中暴露の可能性がある状況では、適切に認証された呼吸保護具を使用してください。漏出時は発火源を除去し、換気を行い、排水溝への放出を避け、非発火性の工具で素材を集めて適切な容器に入れ、現地法規に従い廃棄してください。
急性曝露管理については、デュロキセチンに対する特定の解毒剤はなく、支持療法および症状に対する対処が基本です。セロトニン症候群が疑われる場合は、セロトニン拮抗薬および積極的な支持的処置が必要となる場合があります。詳細な危険性、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法規を参照してください。
