ヘロイン (25-16-6) の物理的および化学的特性
ヘロイン
半合成オピオイド（ジアセチルモルヒネ）であり、脂溶性モルヒネプロドラッグとして分析、法医学、および製薬研究開発に用いられ、製剤開発や参照標準物質として重要です。
| CAS番号 | 25-16-6 |
| ファミリー | オピオイド（オピエート誘導体） |
| 代表的な形状 | 白色結晶性粉末 |
| 一般的な規格 | BP, EP, USP |
ヘロイン（ジアセチルモルヒネ、ジアモルフィン）は、モルヒネの3位および6位ヒドロキシル基をアセチル化して得られる半合成のモルフィナンアルカロイドです。構造的には、モルフィナンの四環骨格と三級N-メチルアミンを保持しつつ、モルヒネのO,O-二アセチル化エステルであり、2つのアセチルエステル基はモルヒネよりも脂溶性を高め、注射投与時の脳への取り込みを著しく促進します。この分子は遊離水素結合供与体を持たず（H結合供与体0）、エステルおよびエーテル官能基に分布する複数の酸素ヘテロ原子（H結合受容体6）を含み、中程度のトポロジカル極性表面積（TPSA = 65.1 Å^2）を示しつつ、迅速な血液脳関門透過のために十分な脂溶性（log P 約1.5～1.58）を維持しています。
電子的には、三級アミンはプロトン化可能（塩基性pKa ≈ 7.95–7.96）であり、生理的pH付近ではプロトン化体と中性形態の混合物として存在します。プロトン化は水溶性を増大させ、血漿と組織間の分布を変化させます。エステル基は加水分解（酵素性および塩基触媒性）を受けやすく、6-モノアセチルモルヒネ（6-MAM）およびモルヒネを生成します。この代謝および化学的加水分解が薬理学的作用（プロドラッグ挙動）と化学的安定性の基盤となります。ヘロインは、注射使用後に速やかな発現を示す強力なμ-オピオイドプロドラッグとして薬理学的および法医学的に最も重要であり、一部の規制下の法域では重度の鎮痛およびオピオイド維持療法の臨床用途（ジアモルフィンとして）もあります。
本物質には一般的に報告される市販規格としてBP、EP、USPがあります。
基礎物理化学的特性
密度および固体状態の形状
固体状態は白色結晶または結晶性粉末、ならびに有機溶媒（酢酸エチル、メタノール）から得られる直方晶板状または柱状結晶として記述されています。実験的な外観には「無臭」素材で「ピンク色に変色」し、「空気に長時間曝露すると酢酸臭が発生する」との記録があり、空気中での遅い酸化または加水分解の表面変化を示唆しています。報告密度値は「25 °Cで 1.56 g/cm³」であり、保管および取扱いは吸湿性のある結晶固体として想定すべきです（下記保管指針参照）。
報告されている結晶形態および光学回転は塩または誘導体の状態（遊離塩基対塩酸塩モノハイドレート）によって異なり、結晶の形態は再結晶溶媒（酢酸エチル、メタノール）に依存します。
融点
実験的な融点は遊離塩基に関して「173」、もしくは明示的に「173 °C」と報告されています。その他の固体熱物性データは塩または誘導体に関連して文献に見られます（例：「針状結晶、融点242 °C」、「細結晶；融点243–244 °C」と塩酸塩形態のジアモルフィンで報告）。全ての単離形態に共通する普遍的な融点はなく、塩形態および水和状態が融点挙動に大きく影響します。特定の物質形態の正確な融点値が必要な場合は、当該バッチ／製剤で測定してください。
溶解度および溶解挙動
溶解度データは形態依存的であり、報告によりやや不整合があります。記録された実験データは以下を含みます： - 「溶解度：600」（その行では単位は明記されていません）、 - 「水中で25 °Cにて60 mg/L」 (\(60\,\mathrm{mg}\,\mathrm{L}^{-1}\) at \(25\,^\circ\mathrm{C}\))、 - 「1 gが1,700 mLの水に溶解」 (すなわち \(1\,\mathrm{g}\)あたり \(1700\,\mathrm{mL}\))、 - 有機溶媒溶解度：「1 gが以下に溶解：クロロホルム 1.5 mL、アルコール 31 mL、エーテル 100 mL」、 - 「アルカリには可溶、アンモニアまたは炭酸ナトリウム水溶液にはやや溶解」、 - 「ベンゼンには非常に可溶」など。
解釈：遊離塩基は中性水には微溶ですが、有機溶媒およびアルカリ性媒質には溶解度が著しく高い（微量の酸性官能基の脱プロトン化や有機溶媒との親和性増加による）です。塩酸塩などの薬学的に調製された塩類は水溶性が大幅に高いため、製剤設計者は投与経路や必要濃度に応じて適切な塩形態および溶媒系を選択します。水性溶液中でのアセチルエステルの加水分解（pH依存性）は、時間経過とともにジアセチルモルヒネの濃度を低下させます。
化学的特性
酸塩基挙動および定性的pKa
報告されている解離定数は「塩基性pKa 7.96」および「pKa 7.95（25 °C）」です。単一の三級アミン中心が主たる塩基性部位であり、pKa ≈ 7.95により生理的pH（pH 7.4）ではアミンはかなりの程度プロトン化され、水中でのイオン化が増加し分布や血漿結合に影響します。プロトン化状態は溶解性、膜透過性、イオン交換クロマトグラフィーでの相互作用に影響し、法医学および分析におけるサンプル前処理の抽出効率にも関与します。
反応性および安定性
- 加水分解：3位および6位のアセチルエステルは加水分解を受けやすい。塩基触媒加水分解速度定数の推定により半減期はpH依存的であり（例としてpH 7で約120日、pH 8で約12日とするモデル推定あり）、水性加水分解により6-モノアセチルモルヒネおよびモルヒネを生成。加水分解は生体内および環境・分析的文脈での主要な分解経路である。
- 熱挙動：「水と共に加熱すると分解し」、「分解時に窒素酸化物の有毒ガスを発生する」と報告。熱分解は有害な燃焼生成物を生じるリスクあり。
- 保存安定性：「推奨保存条件下で安定」とされる一方、空気に長時間曝露すると変色および酢酸臭発生が複数報告されており、遅い表面加水分解・酸化が示唆される。長期純度保持のためには気密容器および乾燥剤の使用が推奨される。
- 反応性上の考慮点：エステル加水分解の感受性により、特にアルカリ性pHや高温条件下では溶液状態が化学的に不安定になる。処理および分析法では湿気、高温、塩基条件への曝露を最小化すべき。
分子パラメータ
分子量および化学式
- 化学式：C21H23NO5
- 分子量：369.4
- 正確質量／単一同位体質量：369.15762283
これらの値はジアセチルモルヒネ（ヘロイン）の中性遊離塩基の組成に対応します。
LogPおよび構造的特徴
計算および実験による分配係数は以下の通りです： - 計算XLogP：1.5 - 実験的/log Kow値：1.58
主要な構造的・物理化学的記述子： - 水素結合供与体数: 0 - 水素結合受容体数: 6 - トポロジカル極性表面積（TPSA）: 65.1 - 回転可能結合数: 4 - 形式的電荷: 0（中性の自由塩基形） - 定義済み原子立体中心数: 5（モルフィナン骨格に複数の定義済み立体中心あり）
解釈：中程度の脂溶性と限られた水素結合供与能および中程度のTPSAの組み合わせは、速やかな膜透過（特に中性形態で）を支持するとともに、三級アミンがプロトネーションされた場合にはかなりの水相分配を可能にする。
構造識別子（SMILES、InChI）
- SMILES: CC(=O)O[C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC4=C5[C@]2([C@H]1OC5=C(C=C4)OC(=O)C)CCN3C
- InChI: InChI=1S/C21H23NO5/c1-11(23)25-16-6-4-13-10-15-14-5-7-17(26-12(2)24)20-21(14,8-9-22(15)3)18(13)19(16)27-20/h4-7,14-15,17,20H,8-10H2,1-3H3/t14-,15+,17-,20-,21-/m0/s1
- InChIKey: GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N
（SMILESおよびInChIはケモインフォマティクスシステムとの相互運用性のためテキスト形式で提示）
識別番号および別名
登録番号およびコード
- CAS番号: 25-16-6
- 塩酸塩に関する関連CAS番号（文献に記載）: 1502-95-0（塩酸塩）
- 欧州共同体番号（EC番号）: 209-217-7
- UNII: 70D95007SX
- DEAコード番号: 9200（規制対象物質の分類を示す）
- ChEBI: CHEBI:27808
- ChEMBL: CHEMBL459324
- DrugBank: DB01452
これらの登録識別子は、調達、規制申請、分析用参照物質として一般的に使用される。
別名および非ブランド名
一般的な別名および系統名には、Heroin（ヘロイン）、Diacetylmorphine（ジアセチルモルヒネ）、Diamorphine（ジアモルフィン）、3,6‑Diacetylmorphine（3,6-ジアセチルモルヒネ）、Acetomorphine（アセトモルヒネ）、Morphine diacetate（モルヒネジアセテート）、O,O'‑Diacetylmorphine（O,O'-ジアセチルモルヒネ）などが含まれる。多くの街路名および地域別の俗称が存在するが、省略する。分析報告書および薬局方資料においては、該当する場合にINN/BAN名称のdiamorphineまたはdiacetylmorphineが参照される。
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
ヘロインは主にモルヒネのオピオイド鎮痛剤の前駆体である。医療的には迅速発現型の前駆体として作用し（アセチル基は脳への浸透性を促進し、体内で6‑MAM（6-モノアセチルモルヒネ）やモルヒネなどの活性代謝物を生成するために除去される）、多くの法域では規制対象の違法薬物である。しかし、一部の規制された医療制度ではdiamorphineの名称で、重度の急性および緩和ケアの疼痛、特定の周術期鎮痛文脈、および治療抵抗性依存症のオピオイド維持プログラムとして病院使用が承認されている。規制スケジューリングおよび国法は有効な医療用途を厳密に管理している。
製剤および開発の文脈
歴史的に報告されている医薬品の製剤は、注射用溶解粉末（塩酸塩形態）、リントゥスおよびエリキシル（diamorphineと他剤の組合せによる歴史的製剤）、および濃縮分析基準物質を含む。製剤においては、所望の水溶解性および安定性を達成するための塩選択（例：diamorphine塩酸塩）が重要である。水性製剤中のエステル加水分解は主要な分解経路であり、製剤のpH、低温保存および適切な添加剤により制御が必要である。法医学および分析方法開発においては、ヘロインおよび特徴的な不純物・代謝物の定量とプロファイリングのために複数のLC-MS/MSおよびGC-MS法が報告されている。
上記を超えた簡潔な応用要約が必要な場合、アクセスおよび使用は国の法律および臨床プロトコルにより厳重に制限されていることに注意されたい。
規格および等級
典型的な等級種別（医薬用、分析用、工業用）
diamorphine/ヘロインの商用等級としてBP、EP、USP等級が報告されている。一般的に小分子原薬に適用される等級の区分は以下のとおりである： - 医薬品（薬局方）等級：薬局方の単方および厳格な不純物・微生物限度に準拠した医薬品製造に適した物質。 - 分析標準（リファレンス）等級：方法検証および法医学分析のための高純度認証基準物質。 - 工業用等級：薬局方適合が不要な非医薬品研究、法医学、工業用途向け物質。
ここに示す明示的な等級表記はBP、EP、USPである。
一般的品質特性（定性的記述）
関連する品質特性には、自由塩基または塩の含量・効力、有機溶媒残留物（再結晶由来）の管理、アセチル化・非アセチル化モルヒネ族不純物（単アセチルモルヒネ、モルヒネ、コデイン、ノスカピン等）の管理、水分含有量・水和状態（固体形態や融点に影響）および注射剤用の微粒子・無菌性特性が含まれる。エステル加水分解が主要な分解経路のため、保管寿命の規格は通常6‑MAMおよびモルヒネ不純物レベルの時間経過での限度を対象とする。具体的な数値の含量および不純物限度は製品および供給者固有であり、該当する分析証明書および薬局方単方を参照する必要がある。
安全性および取扱いの概要
毒性プロファイルおよび暴露考慮
ヘロインは強力なμ-オピオイド前駆体であり、特に注射、吸入または粘膜暴露において急性毒性リスクが高い。報告されているヒトの毒性および致死濃度範囲には「ヘロイン血中毒性濃度：10–100 µg·dL^-1、致死血中濃度：＞400 µg·dL^-1」（報告元の単位）などがある。致死量は変動するが、歴史的記録で「致死量は1/6～2グレインの間」とあり、いくつかの文脈では10 mg程度の投与でも個別の致死例が観察されている。動物毒性値にはLD50として、マウス脳内投与137 µg/kg、皮下投与261.6 mg/kg、静脈内投与21.8 mg/kgなどがある。
急性危険性としては中枢神経系および呼吸抑制（致死的となりうる）、縮瞳、嘔気、鎮静、および過量時の非心原性肺水腫が含まれる。慢性暴露および反復使用は耐性、依存および特徴的な離脱症候群を引き起こす。周産期暴露は新生児禁断症候群および他の有害な胎児・新生児転帰と関連する。燃焼・分解時には一酸化炭素および窒素酸化物を放出するため、燃焼生成物の吸入を避けるべきである。
緊急処置：蘇生および気道・換気管理が最優先。オピオイド受容体拮抗剤であるナロキソンなどは解毒剤として臨床的指示に従い投与されるべきである。
保管および取扱い指針
- 密閉可能で気密性の高い容器に、乾燥した通気性の良い場所で保管する。物質は吸湿性があるとの報告もあり、乾燥剤併用の保管が推奨される。
- 空気および湿気への曝露を最小限に抑えること。長期間の曝露は変色および表面加水分解／酸化に起因する酢酸臭を生じる可能性がある。
- 工学的管理：ほこりおよびエアロゾル発生制御のため局所排気換気を適用する。粉塵を発生させないこと、吸入を避けること。
- 個人防護具：耐薬品性手袋、眼・顔面保護具（安全眼鏡またはフェイスシールド）、適切な防護服を使用する。空中暴露リスクがある場合は、適切な認証を受けた呼吸用保護具（報告例：N100/P3粒子フィルター、または外気供給式呼吸器）を使用する。
- こぼれ事故および放出時：粉塵発生を避け、区域を立ち入り禁止にし十分換気し、清掃時は呼吸用保護具を着用し、エアロゾルを発生させずに回収、適切な廃棄容器に移し、許可された有害廃棄物業者に委託する。廃棄処理には後燃焼装置およびスクラバー付き化学焼却炉での焼却がしばしば指定される。
- 規制注記：ヘロイン／diamorphineは多くの法域で統制薬物であるため、取扱・保管・移送・廃棄は該当する統制薬物法規および機関の管理規定に準拠する必要がある。詳細な危険性、輸送および規制情報は、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法令を参照されたい。
ヘロイン（diamorphine）を扱う試験室、臨床、製造作業においては、統制薬物規制の遵守、厳重な保管、徹底的な在庫管理および適切な労働衛生措置が必須である。
