リナグリプチン (31-12-8) の物理的および化学的特性
リナグリプチン
小分子原薬：キサンチン誘導体のDPP‑4阻害剤で、医薬品製剤、分析開発、品質管理活動向けに供給されます。
| CAS番号 | 31-12-8 |
| ファミリー | キサンチン類（DPP‑4阻害剤） |
| 形態 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般的なグレード | EP, USP |
リナグリプチンは、置換キナゾリンおよびアミノピペリジン側鎖を有するキサンチン類に似たジヒドロプリンジオン誘導体の小分子原薬です。分子式は \(\ce{C25H28N8O2}\) で、プリン-2,6-ジオンコアに位置特異的に置換がなされた剛直でヘテロ原子に富む骨格を持ち、1つの明確な立体中心（R-エナンチオマー）を有します。主な構造モチーフは、N,N-ジアルキル化キサンチンコア、4-メチルキナゾリニルメチル置換基、ブタ-2-イン側鎖および三級アミノピペリジンで、芳香族および塩基性のヘテロ環、極性の三級アミン、回転可能な結合数が限定された（回転結合数 = 4）構造を形成しています。
電子的および機能的には、多環ヘテロ環性で局所的に両性を示します：プリン-ジオンユニットは水素結合アクセプター/ドナー能（水素結合ドナー数 = 1；水素結合アクセプター数 = 7）を寄与し、三級アミノピペリジンは測定可能なプロトン化挙動を示す塩基性中心を与えます（下記の\(\mathrm{p}K_a\)値を参照）。計算されたトポロジカル極性表面積（TPSA = 113 Ų）と実測XLogP値1.9は、中程度の極性と受動的膜透過性に十分な脂溶性を示しますが、純水系媒体での溶解度を制限する顕著な極性表面積も有しています。通常は結晶性の白色から黄色の固体として単離され、わずかな吸湿性があります。
薬物動態上および工業的に重要な特性としては、経口バイオアベイラビリティおよび濃度依存的なタンパク質結合に影響される組織分布パターンが知られています。臨床では経口投与用のジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP‑4）阻害剤として2型糖尿病管理に使用されており、メトホルミンなど他剤との配合製剤も規制当局の承認を得ています。一般的な商用グレードはEPおよびUSPが報告されています。
基本的物理化学的特性
密度および固体形態
現在のデータにはこの特性の実験的確定値はありません。
物質は白色から黄色の固体および結晶性固体として報告されており、わずかな吸湿性が認められます。結晶形態および粒子特性（多形、粒径）は下流の製剤化に重要であり、溶出率や錠剤圧縮性に影響を及ぼす可能性があります。
融点
報告されている融点は190-196および202 \(\mathrm{^\circ C}\)です。異なる固体形態や測定条件に起因する複数の融点範囲存在は妥当であり、規格には確認のためDSCまたはキャピラリー融点データを用いることが推奨されます。
溶解性および溶出挙動
水溶解度は<1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)と報告されており、常温条件下での水への低溶解性を示します。一般的有機溶媒に対する溶解性はメタノールに可溶、エタノールにわずかに溶解、イソプロパノールにはほとんど溶解しません。低水溶解性と中程度の脂溶性の組み合わせは、即時放出型または徐放型経口製剤のために塩形成、粒径微細化、固体分散体、溶解補助添加剤使用などの製剤戦略を必要とすることを示唆します。わずかな吸湿性は包装材選択や乾燥管理で考慮すべきです。
化学的特性
酸塩基挙動および質的pKa
報告されている解離（プロトン化）定数は、\(\mathrm{p}K_{a1} = 1.9\)、\(\mathrm{p}K_{a2} = 8.6\)です。高い方の\(\mathrm{p}K_a\)（8.6）は三級アミノピペリジンの塩基性中心に対応し、生理的pH（7.4）で大部分がプロトン化され、主に陽イオン形態を呈します。低い方の\(\mathrm{p}K_a\)（1.9）は非常に弱い酸性/塩基性部位に相当し、生理的pHでほぼ脱プロトン化されています。これらのプロトン化状態は水溶解性、膜透過性、タンパク質結合、環境での示性に影響します。
反応性および安定性
報告された安定性に関する注意点：指示通りに保存すれば安定、強力な酸化剤は避けること。熱分解により一酸化炭素、二酸化炭素、窒素酸化物などの有害ガスが発生する可能性があります。エステルや無水物結合などの容易に加水分解される部分はなく、中性条件下での加水分解は主な分解経路ではありません。酸化的経路および酸化代謝が主な化学的脆弱性です。わずかな吸湿性により、保存・加工時の湿度管理が推奨されます。固体状態の安定性評価には標準的な医薬品ストレス試験（加熱、湿度、光、酸化雰囲気）が適しています。
分子パラメータ
分子量および式
- 分子式：\(\ce{C25H28N8O2}\)
- 分子量：472.5（報告値）
- 正確/単一同位体質量：472.23352217
- 形式上の電荷：0
- 重原子数：35
- 複雑度指標：885
これらの値は分析法、投与計算、質量分析ワークフローの基準となるコアの質量および組成を定義します。
LogPおよび構造的特徴
- XLogP（計算値）：1.9
- TPSA：113
- 水素結合ドナー数：1
- 水素結合アクセプター数：7
- 回転可能結合数：4
- 定義された立体中心の数：1（単一キラル中心；臨床的にはR体として使用）
中程度の計算logPと顕著なTPSAの組み合わせは、かなりの極性表面を持ちながら経口吸収を支持します。血漿タンパク質結合は濃度依存的で、低濃度では通常の結合率を超えるため分布の非線形性や臨床薬物動態における長い終末半減期に寄与しています。
構造識別子（SMILES、InChI）
- SMILES:
CC#CCN1C2=C(N=C1N3CCC[C@H](C3)N)N(C(=O)N(C2=O)CC4=NC5=CC=CC=C5C(=N4)C)C - InChI:
InChI=1S/C25H28N8O2/c1-4-5-13-32-21-22(29-24(32)31-12-8-9-17(26)14-31)30(3)25(35)33(23(21)34)15-20-27-16(2)18-10-6-7-11-19(18)28-20/h6-7,10-11,17H,8-9,12-15,26H2,1-3H3/t17-/m1/s1 - InChIKey:
LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
（分析的な相互参照および方法開発のため、識別子は原文のまま記載しています。）
識別子および同義語
登録番号およびコード
- CAS（主要識別子）：31-12-8
- EC（欧州共同体）番号：620-351-9
- UNII：3X29ZEJ4R2
- ChEBI：CHEBI:68610
- ChEMBL：CHEMBL237500
- DrugBank：DB08882
- DSSTox Substance ID：DTXSID201021653
これらのレジストリ識別子は調達、規制申請および分析トレーサビリティのために使用されます。
別名およびブランド非依存名
規制および化学命名リストに現れる代表的な別名および登録名： - リナグリプチン - BI‑1356 / BI 1356 - Tradjenta / Trajenta - (R)-8-(3-アミノピペリジン-1-イル)-7-ブチニル-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン - Linagliptinum - LINAGLIPTIN [INN/USAN/JAN]
いずれの別名を用いる場合も、正確な塩基/塩及び形態指定については供給業者の文書および規制書類を必ず確認してください。
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
リナグリプチンは、2型糖尿病成人患者の血糖コントロール改善を目的とした経口投与のジペプチジルペプチダーゼ‑4（DPP‑4）阻害薬として臨床で使用される原薬（API）です。単剤療法用に5 mgの経口フィルムコーティング錠として調製され、承認済み製剤ではメトホルミンやSGLT2阻害薬との配合製品の一部としても提供されています。臨床薬理学的には、5 mg経口投与後に強力かつ持続的なDPP‑4阻害を示します。
製剤および開発の文脈
主な製剤上の考慮点は、水への溶解度の低さ（<1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)）、やや吸湿性があること、中程度の脂溶性（XLogP = 1.9）に由来します。一般的な医薬品形態は即放性のフィルムコーティング錠であり、メトホルミンやエンパグリフロジンとの配合錠は薬物動態の相性を活かしています。本物質は濃度依存的に蛋白結合し、主に非腎性排泄（糞便中に大部分回収）であるため、腎機能障害時の投与設計や薬物相互作用試験の設計に影響を与えます。固体状態の特性評価（結晶形態）および粒径分布の管理は、溶出挙動および生物学的利用率に重要です。
規格および等級
典型的な等級タイプ（医薬品用、分析用、技術用）
本原薬に適用される一般的な医薬品用等級の概念には以下が含まれます： - 医薬品製造用の薬局方規格等級（例：EP、USP） - 方法開発および品質管理に使用する分析試薬等級 - 非臨床研究およびプロセス開発用の技術等級
本物質に報告されている市販等級にはEP、USPがあります。
一般的な品質特性（定性的記述）
規格および調達における典型的な品質特性は、同定（分光法およびクロマトグラフィー）、含量/効力、関連物質/不純物プロファイル、残留溶媒、水分（吸湿性考慮）、粒径分布、結晶形態の特性評価を含みます。多形体形態および残留溶媒プロファイルのバッチ間一貫性は規制申請および錠剤製造の再現性に重要です。安定性試験は酸化的および熱分解経路、湿気による変化の可能性を対象とすべきです。
安全性および取り扱いの概要
毒性プロファイルおよび曝露考慮
臨床および市販後の安全性データによると、プールされた試験データセットで鼻咽頭炎（約7.0％）、下痢（約3.3％）、咳（約2.1％）などの有害事象が報告されています。承認後の報告には急性膵炎（死亡例を含む）および重篤な過敏症反応（アナフィラキシー、血管性浮腫、剥離性皮膚疾患）のまれな事例が含まれます。肝障害はまれに報告されています。動物試験では臨床的に関連する曝露レベルで強い発がん性の兆候は示されていませんが、げっ歯類に非常に高用量を投与した場合にはヒトの治療用曝露とは関連しない影響が見られています。
製造中の職業曝露リスクには吸入および皮膚接触が含まれ、本物質は強力なAPIとして取り扱う必要があり、工学的管理措置および適切な個人用防護具（PPE）が必要です。タンパク結合は濃度依存的であり、ヒトでは血漿蛋白結合率は濃度により変化し、低ナノモルレベルで高くなることがあります。
保管および取り扱い指針
- 強力な酸化剤および過度の湿度から保護し、冷涼で乾燥した場所に保管すること。熱分解を促進する条件は避けてください。
- 空気中の粉塵を最小限にするため工学的管理を使用してください。秤量および移送作業時には局所排気換気および閉じ込めが推奨されます。
- PPE：空中曝露の可能性がある場合はNIOSH/MSHA認定の呼吸保護具、耐薬品手袋、安全ゴーグルを使用してください。漏洩時は指示に従い完全防護服および呼吸保護具を着用してください。
- 消火措置：適切な消火剤は散水、二酸化炭素、乾燥化学薬品粉末または泡です。熱分解により一酸化炭素、二酸化炭素、窒素酸化物が発生する可能性があるため、自給式呼吸器および防護服を使用してください。
- 廃棄および処理：期限切れまたは廃棄医薬品物質は該当する有害医薬品廃棄規制に従い管理し、許可および適切な処理なしに下水道や一般廃棄物として処分しないでください。
詳細な危険性、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および該当する現地法規を参照してください。
