Olomorasib (2771246-13-8) の物理的および化学的性質
Olomorasib
Olomorasib は、医薬品の研究開発および前臨床開発向けに提供される経口投与可能な低分子KRAS G12C阻害剤であり、医薬化学、細胞アッセイ、製剤研究で一般的に使用されます。
| CAS番号 | 2771246-13-8 |
| ファミリー | ベンゾチオフェン複素環／複素環式低分子 |
| 典型的な形態 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般的な規格 | BP, EP |
Olomorasib は、合成された低分子の腫瘍学用薬物候補であり、複素環かつハロゲン化されたベンゾチオフェン–ピラジノ／ベンゾオキサオシン誘導体のクラスに属します。構造的には、複数環複素芳香環コアと飽和ピラジノ–オキサオシン環系が融合しており、N-結合のアクリロイル（プロプ-2-エノイル）置換基を有します。分子内には複数の複素原子（N, O, S）およびハロゲン（Cl, F）が存在し、極性と疎水性が混在する特性を示します。分子はひとつの明確な立体中心を持ち、回転可能結合数が少なく構造的柔軟性が限定されており、高い計算上のトポロジカル極性表面積によって複数の水素結合アクセプター部位と1つの水素結合ドナーを有しています。
電子的には、この分子は適度な脂溶性（計算上のXLogPは4.8）を持ちながら、かなりの極性表面積（TPSA 128 \(\text{Å}^2\)）を維持しており、これは、ターゲットとなるキナーゼおよびGTPアーゼ阻害剤の経口投与型薬剤において、浅いタンパク質ポケットに結合し多数の極性相互作用を形成するためによく見られるバランスです。アクリロイル基は求電子的なマイケルアクセプターを導入しており、タンパク質の求核性残基に対して共有結合性または可逆的共有結合性結合能を付与します。その他の官能基（ニトリル、第三級アミン、ハロゲン化芳香環、硫黄含有複素環）は穏和な条件下で比較的安定です。これらの特性は酸塩基挙動、膜透過性、代謝的脆弱性および製剤上の検討事項などを支配します。
薬理学的には、OlomorasibはオンコジェニックKRAS G12C変異体に選択的な経口投与可能な阻害剤として作用し、KRAS G12C依存シグナル伝達の阻害を必要とする抗腫瘍適応症向けに開発されています。医薬化学的設計は、ターゲット滞留時間、経口生物学的利用能および代謝安定性のバランスを図りつつ、非特異的反応性を最小限に抑える必要性を反映しています。この物質の一般的な商業規格にはBP、EPが含まれます。
基本的な物理化学的性質
密度および固体状態形態
本データベースに実験的に確立された値は現時点で利用できません。
結晶形、結晶多形、結晶水／溶媒和物状態などの固体特性についても報告されていません。これらは大量製造、製剤、安定性に重要であり、開発段階ではPXRD（粉末X線回折）、DSC（示差走査熱量測定）、熱重量解析により特性評価が必要です。
融点
本データベースに実験的に確立された値は現時点で利用できません。
溶解性および溶出挙動
本データベースに実験的に確立された値は現時点で利用できません。
定性的には、適度な脂溶性（XLogP 4.8）と高いTPSA（128 \(\text{Å}^2\)）の組み合わせは、中性形態での水溶性が限定的であり、高分子量経口薬に共通する溶解／透過バランスのトレードオフを示唆します。この種の化合物に対しては、粒子径の微細化、非晶質固体分散体、脂質ベース製剤、プロドラッグ戦略または賦形剤の使用などにより、十分な経口曝露を達成するための製剤技術が一般的に用いられます。
化学的特性
酸塩基挙動および質的pKa
本データベースに実験的に確立された数値は現時点で利用できません。
定性的には、分子内にピラジノ環の複素環第三級アミン官能基およびベンゾチオフェン部分の一次芳香族アミノ基が含まれます。報告されている水素結合ドナー数（1）は一次アミンNHの存在と一致します。生理的から酸性pH範囲では、プロトン化はおそらくピラジノ環の第三級窒素が主で、芳香族アミノ置換基は複素芳香環系との共役のために塩基性が減弱しています。全体として、Olomorasibは生体内で関連するpH範囲において1箇所のイオン化可能な塩基性部位に支配された両性性挙動を示し、これが溶解性、膜透過性、組織分布に影響を与えます。
反応性および安定性
構造モチーフには、求電子的なマイケルアクセプターとなるα,β-不飽和アミド（アクリロイル）が含まれます。この官能基は適切な条件下で強い求核剤（例：チオール）とマイケル付加反応を起こしうるため、タンパク質の求核性側鎖との共有結合相互作用の可能性がある部位です。ニトリルおよびハロゲン化芳香族系は、多くの加工や保存条件下で化学的に安定ですが、複素環第三級アミンおよびエーテル結合は生体内での代謝（N-脱アルキル化、酸化）により変換されやすいです。
安定性の観点からは、求電子性二重結合を有する化合物は求核剤による分解、強塩基/強酸条件下での加水分解、取扱い中の光劣化や酸化劣化の可能性について評価する必要があります。製剤および包装管理のため、強制劣化試験等の適切な安定性試験を推奨します。
分子パラメータ
分子量および分子式
- 分子式: C25H19ClF2N4O3S
- 分子量: 529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- 正確質量: 528.0834457
- 単一同位体質量（モノアイソトピック質量）: 528.0834457
これらの値は、Olomorasibが従来の低分子経口医薬品の上限付近に位置することを示しており、透過性、製剤および投与戦略に影響を及ぼします。
LogPおよび構造的特徴
- 計算上のXLogP: 4.8
- トポロジカル極性表面積（TPSA）: 128 \(\text{Å}^2\)
- 水素結合ドナー数: 1
- 水素結合アクセプター数: 8
- 回転可能結合数: 2
- 形式的電荷: 0
- 定義された立体中心の数: 1
- 複雑度: 952
高いXLogPと十分なTPSAの組み合わせは、極性相互作用能力と顕著な脂溶性を併せ持つ分子を示し、このようなプロファイルは通常、中〜低水溶性ながら疎水性と極性接触を組み合わせたターゲット結合に優れています。回転結合数の低さは構造柔軟性が制限されることを示し、エントロピー的に有利な結合を促進し代謝安定性を向上させる可能性があります。
構造識別子（SMILES、InChI）
- SMILES: C=CC(=O)N1CCN2C@HCCOC3=C(C(=C(C=C3C2=O)F)C4=C5C(=C(SC5=C(C=C4)F)N)C#N)Cl
- InChI: InChI=1S/C25H19ClF2N4O3S/c1-2-18(33)31-6-7-32-12(11-31)5-8-35-22-14(25(32)34)9-17(28)20(21(22)26)13-3-4-16(27)23-19(13)15(10-29)24(30)36-23/h2-4,9,12H,1,5-8,11,30H2/t12-/m0/s1
- InChIKey: OZUPICRWMLEFCS-LBPRGKRZSA-N
これらの標準識別子は、調達、製剤、および規制文書作成において曖昧さのない構造表現をサポートします。
識別子および同義語
登録番号およびコード
- CAS: 2771246-13-8
- UNII: C2VJ83PSN7
- NCI Thesaurus Code: C181751
その他の内部またはリポジトリ識別子は、開発および提出プロセスで使用される組織記録にて利用可能です。
同義語およびブランド非依存名
申請者提供の同義語（正確な文字列）は以下を含みます： Olomorasib、LY3537982、C2VJ83PSN7、LY-3537982、RefChem:1093882、2771246-13-8、KRAS G12C阻害剤19、2649788-46-3、2-アミノ-4-[(4aS)-8-クロロ-10-フルオロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-12-オキソ-3-(1-オキソ-2-プロペン-1-イル)-1H,12H-ピラジノ[2,1-d][1,5]ベンゾオキサゾシン-9-イル]-7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニトリル、4-((S)-3-アクリロイル-8-クロロ-10-フルオロ-12-オキソ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[b]ピラジノ[1,2-E][1,5]オキサゾシン-9-イル)-2-アミノ-7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニトリル、olomorasib［INN］、orb1690700、SCHEMBL23496727、EX-A6653、NSC853962、AKOS040757943、NSC-853962、DA-64768、HY-132980、CS-0311440、F78016、2-アミノ-4-[(4aS)-8-クロロ-10-フルオロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-12-オキソ-3-(1-オキソ-2-プロペン-1-イル)-1H,12H-ピラジノ[2,1-d][1,5]ベンゾオキサゾシン-9-イル]-7-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニトリル、2-アミノ-4-[(4R)-8-クロロ-10-フルオロ-12-オキソ-3-(プロパ-2-エノイル)-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-1H,12H-ピラジノ[2,1-d][1,5]ベンゾオキサゾシン-9-イル]-7-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニトリル、4-[(13aS)-10-クロロ-8-フルオロ-6-オキソ-2-プロパ-2-エノイル-1,3,4,12,13,13a-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-d][1,5]ベンゾオキサゾシン-9-イル]-2-アミノ-7-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボニトリル、ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニトリル、2-アミノ-4-[(4aS)-8-クロロ-10-フルオロ-2,3,4,4a,5,6-ヘキサヒドロ-12-オキソ-3-(1-オキソ-2-プロペン-1-イル)-1H,12H-ピラジノ[2,1-d][1,5]ベンゾオキサゾシン-9-イル]-7-フルオロ-、(4R)-
（一部のデータセットでは削除同義語としても記載：OLOMORASIB［USAN］、A946319、および関連する系統名。）
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
オロモラシブは、KRAS G12C癌遺伝子変異を標的とした経口用活性原薬として開発されており、KRAS G12C依存性シグナル伝達を選択的に阻害する作用を持ち、抗腫瘍活性の可能性があります。その分子設計は、ヘテロ芳香族認識基と求電子的なアクリロイル反応部位の組み合わせであり、高い選択性と持続的な標的結合を実現する現代の標的共有結合阻害薬戦略に適合しています。
製造および研究開発の文脈では、オロモラシブは経口製剤への原薬として取り扱われるほか、リード最適化および類縁体合成の医薬化学中間体としても使用されます。
製剤および開発の文脈
製剤開発では、化合物の高分子量（529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)）、中度から高い脂溶性（XLogP 4.8）、および高い極性表面積（TPSA 128 \(\text{Å}^2\)）を考慮する必要があり、これらは水溶性および経口吸収に課題をもたらす可能性があります。開発活動には通常以下が含まれます： - 固体状態特性評価（多形、溶媒和物/水和物スクリーニング） - pH範囲における溶解度および崩壊試験 - バイオアベイラビリティ最適化のための適切な製剤戦略の選択（粒子工学、アモルファス分散体、脂質ベースシステム、溶解助剤の添加など） - 求電子的アクリロイル基に起因する代謝安定性および反応性代謝物の評価
経口活性KRAS G12C阻害剤としての役割以外に簡潔な応用要約は現時点のデータにはありません。
規格およびグレード
一般的なグレード種別（医薬品用、分析用、技術用）
原薬の開発および商業供給に適用される一般的なグレード概念には以下があります： - 医薬品グレード（治験用および商用医薬品製造用） - 分析用／研究用グレード（方法開発およびin vitro試験用） - 技術用グレード（非臨床研究用または製造中間体用）
オロモラシブの報告された商業グレードにはBP、EPがあります。
一般的な品質属性（定性的記述）
規格設定に関連する品質属性には、同一性（構造、立体化学）、含量（活性主成分の含有率）、関連不純物（製造由来および分解由来）、残留溶媒、水分含量、多形体、粒子サイズ分布、および適宜微生物限度などが含まれます。求電子性官能基を含む物質の場合、関連する反応性不純物の管理および遺伝毒性不純物の評価が規格設定時の典型的な検討事項となります。
安全性および取り扱い概要
毒性プロファイルおよび曝露考慮事項
現時点のデータでは、定量的毒性指標（LD50など）は提供されていません。
求電子性アクリロイル基を有する医薬用低分子化合物として、オロモラシブは取り扱い時に注意が必要です。求電子基は求核剤と反応する可能性があり、感作性または局所刺激のリスクを伴う恐れがあります。一般的な予防策として、皮膚および眼との接触回避、粉塵やエアロゾルの吸入低減、適切な換気設備（局所排気換気）および個人防護具（手袋、保護眼鏡、実験用コート）の使用が推奨されます。作業者の曝露管理および危険分類は製品固有の安全資料に基づき決定されるべきです。
詳細な危険性、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および地域の法令を参照してください。
保管および取り扱い指針
密閉容器にて、光および湿気から保護された涼しく乾燥した場所で保管してください。アクリロイル基と反応する強い求核剤や酸化条件への曝露は最小限に抑える必要があります。長期保管の場合は、湿気および酸素の侵入を防ぐ包装を使用し、安定性試験の結果に応じて不活性雰囲気の利用も検討してください。粉末取り扱い時は化学フード内で行い、粉塵の発生を避けるとともに、交差汚染防止のため定期的な清掃を実施してください。
