サルメテロール（CAS番号: 26-15-7）の物理的および化学的特性
サルメテロール
長時間作用型ベータ2アドレナリン受容体作動薬に属する低分子化合物であり、製薬開発、製剤および分析ワークフローにて原薬として頻繁に取り扱われる。
| CAS番号 | 26-15-7 |
| 化学ファミリー | フェニルエタノールアミン系ベータ2作動薬 |
| 典型的な物理形態 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般的な規格 | BP, EP, JP, USP |
サルメテロールは、フェニルエタノールアミン/フェノールエーテル骨格に属する小分子の長時間作用型ベータ2アドレナリン受容体作動薬である。コア骨格は、ヒドロキシメチル基を持つ置換メタクレゾール（サリゲニン）モチーフと1-ヒドロキシ-2-アミノエチル側鎖から成り、塩基性アミンは長いアラルキル/アルコキシ脂溶性尾部（6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシルフラグメント）によって延長されている。これらの特徴により、分子は二重機能的性質を持ち、受容体結合を担う極性の水素結合性“頭部”（カテコール/ジオール様のサリゲニン部分および隣接したジオール群）と、脂溶性の長い疎水性尾部による受容体表面のエクソサイト結合を示す。
電子的には、サルメテロールは複数の水素結合供与体（二次および一次ヒドロキシル基、プロトン化状態により二次/三次アミン）と受容体（エーテル酸素及びヒドロキシル酸素）を備え、分子内及び分子間の水素結合能力が顕著である。塩基性は中程度に高く（後述のpKa参照）、生理的pH付近でのプロトン化状態は水溶解性や組織分布に影響を与える。長い脂溶性尾部は膜親和性および脂質相への分配性を高め、logP/logKow値が低中程度の一桁であることおよび薬物のベータ2受容体への長時間残留（薬物動態および薬力学的デポ効果）に寄与している。
加水分解については、エステルや不安定なアセタール基を含まないため容易に加水分解される部位を持たない。酸化代謝（主に肝臓のCYP450酸化、特にCYP3A4）とフェニルアルキル側鎖のO-デアルキル化が主要な化学的および生物変換経路である。サルメテロールは一般に揮発性がなく、固体形態では通常の製薬保存条件下で熱安定性を有し、低溶解性・脂溶性の医薬中間体・原薬として吸入製剤にて取り扱われる。市場に流通する一般的な規格にはBP、EP、JP、USPが含まれる。
基本的な物理化学的性質
密度および固体形態
物理的説明：固体。物質は主に結晶性固体（遊離塩基）として単離・製剤され、吸入製品中ではキナホ酸塩として使用される。固体状態は複数の極性官能基を含み、分子間水素結合が形成されるため、拡張した疎水性尾部と相まって、密な結晶充填と限定的な水溶解性を示す。
融点
融点：75.5-76.5 °C（実験データとしては75.7-76.5 °Cおよび75.5 - 76.5 °Cと報告あり）。比較的低〜中程度の融点範囲は、多数の極性ヒドロキシル基と長い柔軟な脂肪族/芳香族尾部が組み合わされた分子に整合する。多形や塩形成（例：キナホ酸塩）により融点が変化する場合がある。
溶解性および溶解挙動
溶解性：難溶とされ、数値的には2.26e-03 g/Lと報告されている。遊離塩基は、多数のヒドロキシル基および塩基性アミンにもかかわらず、大きな疎水性側鎖のため水に対し溶解性が低い。キナホ酸塩形態は溶媒和が大きく異なり、「メタノールに可溶、エタノール、クロロホルム、イソプロパノールにやや溶け、水に難溶 /キナホ酸塩形態/」とされる。実際の吸入製剤では、低水溶性を利用し、乾燥粉末やエアロゾル系に懸濁または微粒子化してマイクログラム単位の投与を行う。分析用調製では極性有機溶媒（メタノール、アセトニトリル）が一般に用いられる。
化学的性質
酸塩基挙動およびpKaの定性評価
解離定数：pKa = 11.2（推定値）。塩基性の脂肪族アミノ基が主要なプロトン化中心である。推定pKa約11.2により、生理的pHでは遊離塩基形が主だが、プロトン化状態は水溶解性を高め、分布やタンパク結合に影響を及ぼす。分子には複数のフェノール性およびヒドロキシル基も存在するが、これらは塩基性アミンに比べて酸性度がかなり低く、生物学的pH範囲内で顕著な酸性を示さない。
反応性および安定性
サルメテロールは通常の取り扱いおよび保存条件（室温、強い酸化剤や直接熱の遮断）下で化学的に安定である。エステル類や無水物のような加水分解しやすい官能基を含まないため加水分解劣化は主要経路ではない。酸化代謝（生体内変換）が主な化学的経路であり、主に肝臓のCYP3A4による脂肪族水酸化（α-ヒドロキシサルメテロール生成）およびフェニルアルキルエーテルのごくわずかなO-デアルキル化が知られている。強いクロモフォアを含まず、290 nm以上での光分解は期待されない。製剤（キナホ酸塩形態）では、製品の保存安定性は商業的な吸入製剤として長期間の安定が示唆されている（詳細は安定性/保存期間参照）。
分子パラメータ
分子量および分子式
分子式：\(\ce{C25H37NO4}\)。
分子量：415.6。
正確質量（モノアイソトピック質量）：415.27225866。
LogPおよび構造的特徴
分配係数指標：XLogP（計算値）= 3.9；実験的/推定LogPは4.2およびlog Kow=4.15 /推定値/。複数のヒドロキシル基と塩基性アミン、さらに長い脂溶性尾部の組み合わせにより、報告値の範囲内の脂溶性が生じている。これは強い膜分配性、血漿タンパク結合率約96％、および低い水溶解性を支持する。トポロジカル極性表面積（TPSA）= 82（口腔・吸入薬理学および限定的な受動的血液脳関門通過に適合する中程度の極性表面積を示す）。
追加の計算指標：水素結合供与体数 = 4；水素結合受容体数 = 5；回転可能結合数 = 16；重原子数 = 30；形式電荷 = 0（遊離塩基）；複雑度 = 403。
構造識別子（SMILES、InChI）
SMILES: C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O
InChI: InChI=1S/C25H37NO4/c27-20-23-18-22(13-14-24(23)28)25(29)19-26-15-7-1-2-8-16-30-17-9-6-12-21-10-4-3-5-11-21/h3-5,10-11,13-14,18,25-29H,1-2,6-9,12,15-17,19-20H2
InChIKey: GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N
識別子および同義語
登録番号およびコード
CAS番号：26-15-7。
他の登録および識別コード（利用可能な識別リストに含まれる）はUNII 2I4BC502BTおよび上記のInChIKeyを含む。
別名およびブランド非依存名称
本物質に記録されている一般的な別名および系統名には以下が含まれます：Salmeterol（サルメテロール）；2-(ヒドロキシメチル)-4-[1-ヒドロキシ-2-[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシルアミノ]エチル]フェノール；GR 33343X；SALMETEROL（USAN/INN）。塩類、製剤および商標／指定名のバリエーションを反映したより多くの提供者由来の別名および代替名が存在しますが、上記の選択はINN/USANおよび主要な系統的IUPAC記述を強調しています。
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
サルメテロールは長時間作用型β2アドレナリン受容体作動薬（LABA）として、喘息の維持治療（吸入ステロイドとの併用）、運動誘発性気管支攣縮の予防、および慢性閉塞性肺疾患（COPD）の維持療法に適応された医薬品原薬（API）として使用されます。遊離塩基および塩類（特にキサノホエート塩）が吸入エアロゾルおよびドライパウダー吸入器製剤に用いられます。作用機序としては、β2受容体の活性部位への高親和性結合に加え、長い脂溶性の側鎖によるエクソサイト結合を介して持続的な気管支拡張をもたらします。
製剤および開発の文脈
製剤アプローチは治療的吸入用量での低全身曝露および分子の脂溶性を活用しています。典型的な投与形態はメーター付き吸入器およびドライパウダー吸入器によるマイクログラム単位の投与（例：製品および塩類形態に応じて1吸入・1アクチュエーションあたり21～50 µg）です。遊離塩基の溶解度制限により分析用標準品には有機溶媒が好まれ、ドライパウダー製剤には微粒子化およびキャリア選択による粒子工学が必要となります。キサノホエート塩は固体状態および溶解性の特性を変化させ、市販の吸入製品で一般的に用いられています。
規格およびグレード
典型的なグレード種類（医薬品用、分析用、工業用）
サルメテロールに適用される典型的なグレードコンセプトには、医薬品製剤中の医薬品原薬（API）グレード、開発および品質管理中の定量および不純物評価用分析標準品、研究および非臨床用途向けの技術用・工業用グレードがあります。キサノホエート塩は完成吸入製品に指定されることが多く、遊離塩基は中間体合成や特定の分析環境で使用される場合があります。
一般的な品質属性（定性的説明）
APIおよび中間体ロットで監視される主な品質属性には、同定（構造、該当する場合の立体化学）、定量／活性（\(\ce{C25H37NO4}\)基準に対する含量）、不純物プロファイル（関連物質および分解生成物）、残留溶媒、吸入製剤向け粒径分布、多形体形態などがあります。指定された保管条件下での安定性および推進剤またはデバイス部品との適合性は吸入製品の性能において重要です。本物質の商用グレードにはBP、EP、JP、USPが報告されています。
安全性および取り扱いの概要
毒性プロファイルおよび曝露に関する留意点
サルメテロールは典型的な交感神経作動薬薬理を示します。治療的吸入用量では低い全身曝露ですが、過量または全身曝露によりβアドレナリン刺激過剰（頻脈、不整脈、低カリウム血症、高血糖、QT延長）が生じる可能性があります。報告されている副作用には心血管イベント、逆説的気管支痙攣、および過敏症反応があります。動物試験では高用量の慢性投与により齧歯類特有の生殖器官の増殖性変化が認められています。血漿中のタンパク結合率は高く（約96%）、遊離血漿濃度を低減します。製造現場での職業的取り扱いでは、主な曝露経路は吸入および皮膚接触であり、浮遊粒子の管理および皮膚保護措置が適切です。
保管および取り扱い指針
商用吸入製剤およびAPIの保管推奨は、高温多湿からの保護を含みます。典型的な吸入パウダーおよびデバイスは室温（20–25 °C）かつ乾燥した直射日光や熱から離れた場所で保管されます。メーター付き吸入器は製造者指定の保管温度範囲がある場合があり（例：特定デバイスで2–30 °C）ます。粉末状APIは局所排気換気または閉鎖系で取り扱い、吸入曝露を制限します。適切な個人用保護具（手袋、眼保護具、必要に応じて呼吸保護具）の使用が推奨されます。詳細な危険性、輸送および規制情報については、製品固有の安全データシート（SDS）および現地法令を参照してください。
