ボリコナゾール (188416-29-7) 物理的・化学的特性
ボリコナゾール
ボリコナゾールは三唑系抗真菌原薬で、医薬品の研究開発および製造に用いられ、真菌のステロール14α-デメチラーゼを選択的に阻害することで知られ、製剤および分析ワークフローにおいて重要です。
| CAS番号 | 188416-29-7 |
| 物質クラス | 三唑系抗真菌薬 |
| 一般的な形状 | 粉末または結晶性固体 |
| 一般的な規格 | EP, JP, USP |
ボリコナゾールは、コナゾール系に分類される合成三唑系抗真菌薬で、構造的にはジフルオロフェニル置換基を持つ三唑含有の第三級アルコールがフルオロ化ピリミジニル基に結合した化合物です。分子は芳香族フルオロ化（フェニル環に2つのフッ素、ピリミジン環にさらに1つのフッ素）と極性の高い第三級アルコール中心、N結合の1,2,4-トリアゾールを組み合わせています。この配置により、複数の水素結合受容体（複素環およびアルコールの酸素）と単一の水素結合供与体（第三級アルコールのOH）を持つ中性でヘテロ原子が豊富な骨格となり、中程度のトポロジカル極性表面積とトリアゾール／ピリミジン窒素に局在した限定的な塩基性が得られます。
電子的には、芳香族フッ素は非酵素的酸化に対するアリール環の代謝安定性を向上させる一方、脂溶性を若干増加させます。トリアゾール環は真菌の14-α-ステロールデメチラーゼ（CYP51）のヘム鉄中心への配位結合能を提供し、これが活性の基盤となります。化学的には第三級アルコールは生理的pHでは容易にイオン化しません。ヘテロ環は弱塩基性であり、中性pHで顕著な水溶性イオン化を示しません。全体の物理化学的挙動は中程度の脂溶性、限定的な水溶性、中性の形式的電荷、ならびにシトクロムP450酵素による酸化的代謝（N-酸化およびヒドロキシル化）に対する感受性に特徴づけられます。
ボリコナゾールは、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性カンジダ症および免疫抑制患者の他の重篤な真菌感染症の治療に広く使用される全身用抗真菌原薬であり、経口剤および注射剤が供給され、製剤化および安全性評価に関連するよく確立された薬物動態特性と代謝経路を有しています。
この物質で報告されている一般的な市販規格にはEP、JP、USPがあります。
基本的な物理化学的特性
密度および固体状態
物理的記述：固体。
本データ文脈で実験的に確立されたこの特性の値は利用できません。
固体状態は単結晶構造解析によって文献化されており（化学的特性の結晶構造データを参照）、典型的な製薬取り扱いは多形性を示しうる結晶性有機低分子としての性質に一致し、製剤化時には粒子径や流動性への注意が必要です。
融点
報告された融点挙動：\(134\,^\circ\mathrm{C}\)および\(127 - 130\,^\circ\mathrm{C}\)。
複数の融点値は異なる報告測定値および多形性や測定方法の差異を反映しており、結晶性やエナンチオマー／状態純度が観測される融点範囲に影響を与える可能性があります。
溶解度および溶解挙動
水溶解度は低いと報告されており、定量的値は\(9.78\times 10^{-2}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\)とされています。
ボリコナゾールの低い本質的水溶解度は、中性で中程度の脂溶性を有する分子の性質と一致しています（LogP/TPSAを参照）。薬物動態の観点では、健康成人における経口吸収は一般的に高く（経口バイオアベイラビリティ約96％）、pH依存性は強くありません。ただし、食事（高脂肪食）は最大血中濃度（\(C_\mathrm{max}\)）およびAUCを減少させることが報告されており（\(C_\mathrm{max}\)約34％減少、AUC約24％減少）、製剤および投与タイミングが全身曝露に影響を与えることを示唆しています。限定された溶解性のため、安定した経口または注射剤投与のために塩／共溶媒系、微粉砕、懸濁液または脂質ベースのアプローチなどの製剤戦略が必要となることがあります。
化学的特性
酸塩基挙動および定性的pKa
ボリコナゾールは生理的pH範囲でほぼイオン化しません。第三級アルコールは通常の意味で酸性ではなく、複素環の窒素（トリアゾール／ピリミジン）は弱塩基性で、一般的条件下で中性の形式的電荷を示します。分子は中性の非双性イオン性低分子として水系中で振る舞い、このことが膜透過性および経口バイオアベイラビリティに寄与しています。
本データ文脈でこの特性の実験的に確立された値はありません。
反応性および安定性
ボリコナゾールは中性条件下で化学的に安定ですが、酸化的生体変換の基質となります。主な代謝経路は酵素的N-酸化（主に第三級アミン／トリアゾール結合で）および芳香族またはベンズリル位のヒドロキシル化で、これらはCYP2C19、CYP2C9、CYP3A4により媒介されます。主な循環代謝物はN-オキシドです。非生物学的反応性の観点では、芳香族C–F結合は加水分解的切断に耐性があり、非酵素的酸化は限定的です。第三級アルコールは容易に加水分解されません。トリアゾール複素環は通常の処理条件に対して化学的に安定ですが、特殊条件下では金属中心と配位結合を形成することがあります。
結晶構造情報は単斜晶系ユニットセルを示し、空間群P 1 21 1（Hall記号：P 2yb）、ユニットセルパラメータは\(a = 7.5332\)、\(b = 8.349\)、\(c = 12.989\)、\(\alpha = 90.00\)、\(\beta = 100.062\)、\(\gamma = 90.00\)、\(Z = 2\)、\(Z' = 1\)、残差係数0.0635です。単結晶構造（CCDC 636166）が報告されており、固体状態での分子配列が良好に定義されていることを示します。
取り扱いおよび保管では、強い酸化剤の曝露や高温の長時間曝露を避けてください。詳細な安定性データ（保存期間、強制分解下での劣化生成物）については、製品別分析報告書を参照してください。
分子パラメータ
分子量および化学式
分子式：C16H14F3N5O
分子量：\(349.31\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
正確質量／単一同位体質量：\(349.11504457\)（ExactMass/MonoisotopicMassとして報告）
LogPおよび構造的特徴
報告分配係数：XLogP3-AA = \(1.5\)；代替のLogP値として \(1\) が報告されています。
トポロジカル極性表面積（TPSA）：\(76.7\)
水素結合供与体数：\(1\)、水素結合受容体数：\(8\)、回転可能結合数：\(5\)、形式電荷：\(0\)
これらのパラメータは、ヘテロ環および第三級アルコールによる顕著な極性表面積とともに中程度の脂溶性を示します。中程度のLogPとTPSAの組み合わせは、良好な受動膜透過性と限定的な水溶解性と整合的です。タンパク結合率は約58％と報告され、分布および遊離薬物濃度に関連します。
構造識別子（SMILES、InChI）
SMILES: CC@@HC@(C3=C(C=C(C=C3)F)F)O
InChI: InChI=1S/C16H14F3N5O/c1-10(15-14(19)5-20-7-22-15)16(25,6-24-9-21-8-23-24)12-3-2-11(17)4-13(12)18/h2-5,7-10,25H,6H2,1H3/t10-,16+/m0/s1
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
（識別子は提供されたまま記載しています。）
識別子および同義語
登録番号およびコード
CAS（主要登録番号）：188416-29-7
報告されたEC番号：629-701-5；941-833-8
UNII：JFU09I87TR；USG4B1CD29
ChEMBL：CHEMBL638
DrugBank：DB00582
InChIKey：BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
同義語およびブランド非依存名
供給者／登録情報に記載される一般的な同義語および非専売名には、Voriconazole、Vfend、UK‑109496、Voriconazol、Voriconazolum、NSC‑759888、(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol、VORICONAZOLE [INN/USAN/BAN]が含まれます。
（同義語の選択は利用可能な登録および供給者の呼称から取られており、提供された場合は商標名および薬局方の参照も含まれます。）
産業および医薬品用途
原薬または中間体としての役割
ボリコナゾール（Voriconazole）は全身性三環系抗真菌原薬として臨床使用され、侵襲性アスペルギルス症、非好中球減少性患者のカンジダ血症、フルコナゾール耐性の侵襲性カンジダ感染症（C. kruseiを含む）、ならびにセデオスポリウム属およびフザリウム属による重篤な感染症の治療に用いられます。本物質は真菌の14-α-ステロールデメチラーゼ（CYP51）を阻害し、エルゴステロール合成を遮断して真菌の増殖を抑制します。薬理学的には、ヒトシトクロムP450酵素群（特にCYP2C19、CYP2C9、およびCYP3A4）に対しても阻害的相互作用を示し、これは薬物間相互作用のリスク評価に重要です。
ボリコナゾールは必須抗真菌薬の一つに挙げられ、経口および注射用の製剤で臨床提供されています。
製剤および開発の背景
報告された医薬品製剤／形態には、点滴静注用溶液調製用の注射用粉末（例：\(200\,\mathrm{mg}\)バイアル）、経口懸濁用粉末（再構成後に\(40\,\mathrm{mg/mL}\)）、および膜被覆錠剤（例：50 mgおよび200 mg）が含まれます。水への溶解性が低いため、賦形剤の使用、懸濁液化、適切な注射用溶剤の採用などが信頼性ある投与量確保のための製剤戦略として用いられます。加えて、臨床的に認められる食事の影響（高脂肪食摂取時の薬物曝露の低下）から、最適な吸収のための食事タイミングに関する投与指針が示されています。
規格およびグレード
代表的なグレード区分（医薬品用、分析用、工業用）
調達および品質管理に関連する代表的なグレード区分には、医薬品用（薬局方準拠）グレードおよび分析用標準品が含まれます。薬局方および地域ごとの参照物質は一般的に特定されており（EP、JP、USP）、原薬の規制および薬典品質システムと整合しています。
報告されている市販グレード：EP、JP、USP。
一般的な品質特性（定性的説明）
規格および出荷のために重要な品質特性には、同一性（構造、立体化学）、含量（HPLCによる含量測定）、不純物および規定された関連物質（既知の合成由来または分解由来不純物を含む）、適用時のエナンチオマー純度、残留溶媒、水分含量、ならびに製剤性能に関わる粒子径および形態が含まれます。固体の結晶多形／結晶性の形態や製造時の残留触媒・試薬のレベルも重要な考慮事項です。分析証明書および薬局方モノグラフは、一般的に原薬供給の受入基準の定義に用いられます。
安全性および取り扱い概要
毒性プロファイルおよび曝露に関する考慮事項
ボリコナゾール療法は肝毒性が報告されており、約11％から19％の患者で一過性の血清アミノトランスフェラーゼ上昇が認められ、ALT上昇により約1％の患者で治療中断が必要となる場合があります。臨床的に明白な急性肝障害も報告されており、パターンは肝細胞性から胆汁うっ滞性まで変動し、治療中止後数週間で回復するのが一般的です。血漿中たんぱく結合率は58％と報告されています。
総合的な危険性通知では、急性経口毒性および長期曝露による特定標的臓器毒性の懸念が示されており、業界通知において危険性分類および注意事項が報告されています。さらに、公的な発がん性分類ではグループ1（ヒトに対して発がん性あり）とされており、このような分類および臓器系毒性はリスク評価および作業管理策の策定時に考慮すべき事項です。
曝露管理のために標準的な医薬品用個人用防護具（PPE）が必要であり、手袋、眼の保護具、ほこりやエアロゾル発生時の呼吸保護が推奨されます。皮膚接触および吸入を最小限に抑え、局所排気や密閉伝送システムなどのエンジニアリングコントロール、および適切な製造管理により作業環境曝露を制御してください。
保管および取り扱い指針
強力な酸化剤や熱源から離れた、涼しく乾燥し換気の良い場所で保管し、固体状態の安定性維持のために長時間の光および湿気曝露を防いでください。粉塵発生を最小限に抑え、環境への拡散を防ぐ取り扱いを行い、原薬のバルク取扱いに際しては封じ込めおよび流出防止の手順を徹底してください。清掃、バリデーション、廃棄処理は施設内手順および適用される地域の規制に従って実施してください。
危険性、輸送および規制に関する詳細情報は、製品別安全データシート（SDS）および地域の法令を参照してください。
