Benzfetamina (13-16-9) Propriedades Físico-Químicas
Benzfetamina
Molécula pequena da classe das anfetaminas com atividade simpatomimética e anorexígena, comumente fornecida na forma do sal de cloridrato para desenvolvimento farmacêutico, padrões analíticos de referência e trabalhos de formulação.
| Número CAS | 13-16-9 |
| Família | Derivados de anfetamina |
| Forma Típica | Pó cristalino branco (sal de cloridrato) |
| Graus Comerciais Comuns | EP, USP |
Benzfetamina é uma fenilalquilamina amina terciária pertencente à classe estrutural das anfetaminas. Sua estrutura central compreende uma isopropilamina substituída (alfa-metilfenetilamina) contendo dois substituintes N: um metil e um benzil, e um único centro estereogênico no carbono alfa (configuração reportada (2S) em descritores computacionais). Estruturalmente, contém dois anéis aromáticos (um fenil no carbono alfa e um benzil na nitrogênio) conectados por um ligante alifático à amina terciária. A molécula apresenta baixa área polar superficial e funcionalidade mínima para ligações de hidrogênio (sem doadores e um único aceitador), características que favorecem alta lipofilicidade e penetração no sistema nervoso central na forma neutra ou protonada.
Como uma amina terciária básica, o composto é protonado em condições fisiológicas e tipicamente existe como cátion em meio aquoso abaixo do seu pKa de amina. A base livre é pouco solúvel em água e prefere se distribuir em solventes não polares, enquanto o sal de cloridrato correspondente é cristalino e solúvel em água. O metabolismo é hepático (mediado por citocromo P450); desalcilações N e vias oxidativas geram metabólitos ativos e semiativos, incluindo produtos do tipo anfetamina. Farmacologicamente, é um anorexígeno simpatomimético com propriedades estimulantes; aumenta os níveis sinápticos de catecolaminas por liberação e inibição da recaptação, e tem sido usado como a porção ativa (sal de cloridrato) no manejo de curto prazo da obesidade exógena. É controlado para uso clínico devido ao potencial de abuso e dependência.
Graus comerciais comuns reportados para esta substância incluem: EP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
- Descrição física (experimental): Sólido.
- Cor / forma (experimental): Líquido.
- Notas adicionais experimentais: o sal de cloridrato é reportado como pó cristalino branco a quase branco; cristais foram crescidos a partir de acetato de etila. Polimorfismo é observado para o sal com formas cristalinas distintas.
Explicação qualitativa: a aparente discrepância entre "Sólido" e "Líquido" nas anotações experimentais reflete diferenças entre a base livre (tipicamente um óleo ou material de baixo ponto de fusão) e o sal de cloridrato cristalino (sólido). A formação do sal converte uma base livre lipofílica e de baixa polaridade em uma forma iônica cristalina com solubilidade aquosa substancialmente aumentada e propriedades físicas de massa diferentes (ponto de fusão, índice de refração, hábito de partículas).
Ponto de Fusão
- Pontos de fusão reportados (experimental): 129-130 ; 152 - 153 °C.
Interpretação: múltiplos valores de ponto de fusão refletem polimorfismo da forma cristalina do cloridrato (modificações cristalinas distintas fundem-se aproximadamente a 130 °C e aproximadamente 152–153 °C). Transições a temperaturas mais altas podem estar associadas à decomposição. Quando a seleção de forma é requerida para manufatura ou formulação, triagem e controle de polimorfos são necessários para assegurar propriedades consistentes de fusão e dissolução.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
- Descritores de solubilidade reportados (experimental): "Facilmente solúvel"; "Praticamente insolúvel em água; solúvel em metanol, etanol, éter, clorofórmio, acetona, benzeno".
- Solubilidade quantitativa (experimental): 2.33e-02 g/L.
- Nota de solubilidade da forma salina (experimental): "1 g solúvel em 1,5 mL de água, 1,5 mL de álcool, 1,5 mL de clorofórmio" (cloridrato de benzfetamina).
Explicação: a base livre neutra apresenta solubilidade aquosa muito baixa (praticamente insolúvel), com solubilidade apreciável em solventes orgânicos; o sal de cloridrato é substancialmente mais solúvel em água e é a forma usada em formulações orais sólidas. A protonação da amina terciária (ver pKa abaixo) aumenta a solubilidade aquosa; consequentemente, a taxa de dissolução e a solubilidade aparente em meio aquoso dependem fortemente da forma salina, pH e presença de co-solventes ou surfactantes.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
- Constante de dissociação estimada: \(\mathrm{p}K_a = 8,8\).
Como amina alifática terciária, a benzfetamina é uma base moderadamente forte que estará amplamente protonada (catiônica) no pH fisiológico. A protonação aumenta a solubilidade aquosa e reduz a partição em membranas relativas à base não protonada, mas a baixa área polar superficial e a lipofilicidade geral do composto significam que ele ainda atravessa facilmente membranas biológicas (incluindo a barreira hematoencefálica) quando administrado sistemicamente. A especiação ambiental é igualmente dominada pelo cátion em valores típicos de pH ambientais.
Reatividade e Estabilidade
- Decomposição ao aquecimento (experimental): "Quando aquecido até a decomposição, emite fumaças muito tóxicas de /cloreto de hidrogênio e óxidos de nitrogênio/." (cloridrato de benzfetamina)
- Reações e estabilidade metabólica: resistente à monoamina oxidase (qualitativo); oxidação hepática por citocromo P450 gera metabólitos N-desalcila-dos e oxidados (incluindo anfetamina e metanfetamina em estudos metabólicos).
Interpretação: a benzfetamina é quimicamente estável sob condições normais de manuseio, mas o sal de cloridrato libera gases corrosivos e tóxicos durante decomposição térmica forte. A amina terciária e os anéis aromáticos não são lábeis à hidrólise sob condições neutras, mas a molécula é substrato para metabolismo oxidativo em microsomos hepáticos; a formação de metabólitos pode incluir espécies que complexam com P450 (evidência espectral para um complexo metabólito–P450 a 455 nm foi reportada). Armazenamento e processamento devem evitar temperaturas altas que possam induzir decomposição.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C17H21N}\).
- Massa molecular (computada): 239,35.
- Massa exata / monoisotópica (computada): 239,167399674.
Notas: a massa molecular listada e a massa exata correspondem à base livre. O sal de cloridrato possui massa molar correspondente mais elevada (massa molecular experimental reportada para o cloridrato: 275,82).
LogP e Características Estruturais
- LogP / XLogP3 (computado / experimental): 4,1.
- Área polar superficial topológica (TPSA): 3,2 Ų.
- Doadores / aceitadores de ligações de hidrogênio: 0 / 1.
- Contagem de ligações rotativas: 5.
Implicações: um LogP de 4,1 combinado com TPSA de 3,2 e zero doadores de ligações de hidrogênio indica lipofilicidade pronunciada e baixa polaridade para a base livre; essas propriedades favorecem alta permeabilidade pela membrana e exposição ao sistema nervoso central. Alta ligação a proteínas (reportada entre 75–99% em anotações biológicas) e depuração metabólica substancial via enzimas hepáticas são consistentes com esses parâmetros de lipofilicidade e área polar de superfície.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES:
C[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N(C)CC2=CC=CC=C2 - InChI:
InChI=1S/C17H21N/c1-15(13-16-9-5-3-6-10-16)18(2)14-17-11-7-4-8-12-17/h3-12,15H,13-14H2,1-2H3/t15-/m0/s1 - InChIKey:
YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N
Esses identificadores correspondem à base livre quiral (contagem de centro estereogênico definido = 1). O uso do sal hidroclorídrico alterará a massa e algumas propriedades experimentais, mas não a conectividade nas informações SMILES/InChI (a distinção entre sal e base livre deve ser codificada explicitamente quando necessário).
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- CAS (conforme apresentado neste documento): 13-16-9
- UNII: 0M3S43XK27
- ChEBI: CHEBI:3044
- ChEMBL: CHEMBL3545985
- DrugBank: DB00865
- Código DEA / classificação: 1228 (substância controlada da Tabela III)
Nota: a cadeia CAS acima é a string de registro associada a esta apresentação; outros identificadores de registro e códigos de acesso em bases de dados são fornecidos para referência cruzada em contextos operacionais.
Sinônimos e Denominações Não Comerciais
Sinônimos não proprietários selecionados e nomes sistemáticos presentes nas listas de identificadores incluem: - Benzfetamina - Benzphetaminum - N-benzil-N-metil-1-fenilpropan-2-amina - (2S)-N-benzil-N-metil-1-fenilpropan-2-amina - N-benzilmetanfetamina - benzil(metil)[(2S)-1-fenilpropan-2-il]amina
Esses termos refletem nomenclatura alternativa e convenções históricas utilizadas para a base livre e as formas estereoisoméricas.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A benzfetamina tem sido usada farmacêuticamente como anorexígeno (supressor de apetite) no manejo de curto prazo da obesidade exógena; a administração clínica é realizada utilizando o sal hidroclorídrico em formas sólidas orais. Farmacologicamente, atua como uma amina simpatomimética com atividade estimulante do sistema nervoso central, promovendo a liberação e inibindo a recaptação de catecolaminas (noradrenalina e dopamina), o que fundamenta a supressão do apetite e os efeitos estimulantes.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
- O sal hidroclorídrico é a forma de formulação tipicamente empregada para produzir comprimidos estáveis e cristalinos; formulações relatadas incluem potências de 25 e 50 mg por comprimido.
- Considerações chave no desenvolvimento incluem controle do polimorfismo do sal cristalino, seleção de uma forma cristalina estável para fusão e dissolução reprodutíveis, e controle do tamanho de partículas e solventes residuais para atender à uniformidade da dosagem e metas de dissolução.
- A estereoquímica é relevante para a atividade: o composto possui um único centro estereogênico definido e a composição enantiomérica pode afetar farmacocinética e farmacodinâmica; o controle analítico da pureza estereoquímica é, portanto, parte rotineira da caracterização da substância farmacêutica.
Se detalhes específicos de aplicação ou uso forem necessários para seleção de produto, design de formulação ou submissões regulatórias, consulte a documentação técnica específica do produto e as orientações regulatórias.
Especificações e Categorias
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Designações comerciais de grau reportadas para esta substância incluem: EP, USP.
Conceitos típicos de grau relevantes para aquisição e especificação: - Grau farmacêutico (farmacopeico) — adequado para fabricação de produtos farmacêuticos e conforme critérios compendiais quando aplicável. - Grau analítico — material de alta pureza para uso em desenvolvimento de métodos e calibração. - Grau técnico — para usos não clínicos onde a pureza compendial não é mandatória.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade tipicamente controlados em especificações (qualitativos): - Forma física e identidade polimórfica (seleção da forma cristalina para sais). - Ensaio da substância ativa (identidade e análises de pureza). - Perfil e limites de solventes residuais usados na cristalização. - Distribuição do tamanho de partículas e densidade aparente para fabricação de comprimidos. - Limites microbiológicos e metais pesados conforme aplicável para conformidade regulatória.
Nota: limites específicos de ensaio, limiares de impurezas e critérios de aceitação devem ser estabelecidos conforme requisitos regulatórios e especificações contratuais para cada grau e uso pretendido.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
- Classe farmacológica/toxicológica: estimulante do sistema nervoso central; amina simpatomimética.
- Toxidade aguda (relatada): DL50 (oral, rato) = 160 mg/kg.
- Meia-vida biológica (relatada): variação reportada entre 16 e 31 horas (também anotada como 6–12 horas em algumas fontes).
- Ligação a proteínas (relatada): 75–99%.
- Efeitos adversos principais: estimulação do sistema nervoso central (inquietação, tremor, agitação, insônia), efeitos cardiovasculares (taquicardia, hipertensão, arritmias), potencial para dependência e abuso, e efeitos psiquiátricos com uso crônico indevido incluindo psicose.
- Populações especiais e contraindicações: contraindicado em arteriosclerose avançada, doença cardiovascular sintomática, hipertensão grave, hipertireoidismo, glaucoma, histórico de abuso de substâncias e condições similares; distribuído no leite materno e, portanto, geralmente não recomendado durante a lactação.
Os riscos de exposição ocupacional são principalmente por inalação e contato dérmico durante a fabricação ou manuseio da base livre ou material a granel. Em caso de overdose aguda, o manejo é principalmente de suporte (sedação, suporte cardiovascular, controle de hipertermia e convulsões); medidas de emergência específicas dependem da apresentação clínica.
Diretrizes para Armazenamento e Manuseio
- Condições de armazenamento (relatadas para hidroclorídrico): armazenar em recipientes herméticos a 15 a 30 °C.
- Precauções no manuseio: usar controles padrão de higiene industrial — minimizar geração de poeira, utilizar ventilação local exaustora e empregar equipamento de proteção individual apropriado (luvas, proteção ocular, jaleco). Evitar aquecimento do material; decomposição térmica do sal hidroclorídrico pode gerar gases corrosivos e tóxicos (cloreto de hidrogênio e óxidos de nitrogênio).
- Descarte e resposta a derramamentos: coletar derramamentos para evitar dispersão de poeira, varrer ou aspirar com filtragem adequada e dispor conforme as regulamentações ambientais e de resíduos locais; considerar retorno do material não utilizado ao fabricante quando viável.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local aplicável.
