Propriedades Físicas e Químicas da Tubocurarina (16-22-6)
Tubocurarina
Alcaloide benzilisoquinolínico de origem vegetal historicamente utilizado como bloqueador neuromuscular não despolarizante; relevante para pesquisa de ingrediente farmacêutico ativo (IFA), desenvolvimento de formulações e controle analítico de qualidade.
| Número CAS | 16-22-6 |
| Família | Alcaloides benzilisoquinolínicos |
| Forma Típica | Pó cristalino (base livre ou sais de cloreto) |
| Normas Comuns | EP, USP |
A tubocurarina é um alcaloide benzilisoquinolínico pertencente à classe dos produtos naturais de amônio quaternário. Estruturalmente, é formada por anéis derivados de isoquinolina fundidos, contendo múltiplos substituintes metoxi e fenólicos e um centro nitrogenado permanentemente carregado (formalmente monocatiónico). A fórmula molecular é \(\ce{C37H41N2O6+}\); o nitrogênio quaternário converte a molécula em cátion fixo em todas as condições aquosas normais, o que influencia fortemente tanto o comportamento farmacocinético quanto físico.
Eletronicamente, a molécula combina sistemas aromáticos localizados com substituintes polares (dois doadores e sete aceitadores de ligação de hidrogênio, área polar superficial topológica 80,6 Ų). Embora o XLogP3 calculado seja 6, a carga positiva permanente e a alta polaridade reduzem consideravelmente a permeação passiva de membranas e a lipofilicidade efetiva em meios aquosos; consequentemente, a excreção renal e a redistribuição tecidual limitada dominam a eliminação. O caráter de amônio quaternário elimina também um equilíbrio clássico de protonação (não há valor de pKa de base terciária livre para a forma ionizada).
A tubocurarina possui importância clínica e histórica estabelecida como antagonista nicotínico não despolarizante usado para induzir relaxamento do músculo esquelético durante anestesia. Sua utilidade clínica é limitada pela longa duração de ação e efeitos adversos, incluindo liberação de histamina e efeitos cardiovasculares; a prática moderna substituiu amplamente essa substância por agentes com farmacocinética e perfis de segurança mais favoráveis. Normas comerciais comuns reportadas para esta substância incluem: EP, USP.
Propriedades Fisicoquímicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
Descrição física: sólido; relatado como alcaloide cristalino branco a bege claro, inodoro. Os cristais formam microplacas hexagonais e pentagonais a partir da água; a substância pode existir em várias formas hidratadas (incluindo pentahidratada nos sais de cloreto). Múltiplas formas no estado sólido (sais anidros e hidratados) foram descritas para sais de cloreto e outras formas salinas; hidratos formam-se facilmente em atmosferas úmidas.
Ponto de Fusão
Vários pontos de fusão/decomposição foram reportados para diferentes formas salinas/hidratadas e preparações. Valores relatados incluem: - "Agulhas da água; ponto de fusão: 268 °C (efervescência); rotação óptica específica: -258 graus a 20 °C (c=0.38) para o sal anidro /Cloreto, forma l/." - "Material anidro (decompõe entre 274–275 °C) absorve água em atmosfera úmida até a forma pentahidratada, decompondo aproximadamente a 270 °C. Rotação óptica específica: +190 graus a 22 °C/D; +219 graus a 23 °C/D (c=0.785 em metanol). Máximo de UV (H2O): 280 nm (E=118, 1%, 1 cm). /Cloreto, forma d/." - "Cristais, decomposição cerca de 236 °C (efervescência); rotação óptica específica: +185 graus a 25 °C/D; até +195 °C (c=0.5 em H2O) ... /Éter dimetílico/".
Se estiver manipulando uma preparação específica, o comportamento de fusão/decomposição deve ser atribuído a essa forma salina/hidratada, pois as temperaturas de decomposição variam conforme hidratação e contraíon.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Relatos de solubilidade variam conforme a forma salina e o solvente: - "Solubilidade (25 °C): aproximadamente 50 mg/L em água; soluções supersaturadas são formadas facilmente. Solubilidade também relatada como cerca de 1 g/40 mL em água; aproximadamente 1 g/75 mL em etanol. Também solúvel em metanol. Insolúvel em piridina, clorofórmio, benzeno, acetona, éter. /Cloreto, forma d/." - "Solúvel em água, hidróxido de sódio diluído; pouco solúvel em álcool, em HCl diluído, clorofórmio. Praticamente insolúvel em benzeno, éter. /Éter dimetílico/." - Solubilidade numérica reportada: 3,23e-04 g/L (valor fornecido sem detalhes contextuais adicionais). - Outras declarações: "SOL EM ÁGUA APROX 300 MG/100 ML" (relato específico para cristal).
Interpretação: a solubilidade em água depende fortemente do contraíon, estado de hidratação e cristalinidade; supersaturação e formações variáveis de hidrato são comumente observadas. A espécie permanentemente carregada é mais solúvel em água do que os benzilisoquinolínicos neutros, mas sais cristalinos podem apresentar solubilidade aparente relativamente baixa e formar fases supersaturadas ou metastáveis.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Observação qualitativa: a estrutura isolada existe como cátion amônio quaternário permanentemente carregado (carga formal +1), portanto o pKa clássico de protonação ácido-base não se aplica ao centro quaternário. N-desmetilação metabólica do nitrogênio (via hepática menor) converte o caráter quaternário em aminas terciárias nos metabólitos, que podem apresentar equilíbrios ácido-base.
Reatividade e Estabilidade
Características de estabilidade de acordo com relatos experimentais: - Sensível à luz (observado para formas de cloreto). - Ao ser aquecido até a decomposição, o composto emite fumos tóxicos de nitroxidos. - Notas sobre vida útil e manuseio indicam que o material anidro absorve umidade para formar hidratos; hidratos e sais apresentam comportamento distinto de decomposição.
Considerações sobre reatividade: a molécula contém hidroxilas fenólicas e grupos metoxi adjacentes a sistemas aromáticos; degradação oxidativa dos grupos fenólicos e N-desmetilação oxidativa (in vivo) são quimicamente plausíveis. O caráter de amônio quaternário confere baixa volatilidade e reduz suscetibilidade à hidrólise ácido-base, porém decomposição térmica e fotodegradação podem ocorrer.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
- Peso molecular: 609,7 (conforme reportado).
- Fórmula molecular: \(\ce{C37H41N2O6+}\).
- Massa exata / Massa monoisotópica: 609,29646203.
- Carga formal: 1.
- Contagem de átomos pesados: 45.
- Contagem de centros estereogênicos definidos: 2.
LogP e Características Estruturais
- XLogP (calculado): 6.
- Área Polar Superficial Topológica (TPSA): 80,6.
- Doadores de ligação de hidrogênio: 2.
- Aceptores de ligação de hidrogênio: 7.
- Contagem de ligações rotativas: 2.
- Complexidade: 990.
Interpretação: o alto XLogP calculado decorre da estrutura policíclica, predominantemente aromática; todavia, a carga positiva permanente e os substituintes polares substanciais reduzem consideravelmente a distribuição passiva efetiva em compartimentos lipofílicos. O comportamento farmacocinético mensurável (excreção renal rápida, baixa penetração tecidual) reflete a disposição ionizada, hidrofílica, apesar da lipofilicidade calculada da estrutura neutra.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES:
CN1CCC2=CC(=C3C=C2[C@@H]1CC4=CC=C(C=C4)OC5=C6[C@@H](CC7=CC(=C(C=C7)O)O3)[N+](CCC6=CC(=C5O)OC)(C)C)OC - InChI:
InChI=1S/C37H40N2O6/c1-38-14-12-24-19-32(42-4)33-21-27(24)28(38)16-22-6-9-26(10-7-22)44-37-35-25(20-34(43-5)36(37)41)13-15-39(2,3)29(35)17-23-8-11-30(40)31(18-23)45-33/h6-11,18-21,28-29H,12-17H2,1-5H3,(H-,40,41)/p+1/t28-,29+/m0/s1
JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O
(Identificadores exibidos exatamente como reportados.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- CAS (conforme reportado para esta entrada): 16-22-6
- Número CE: 886-985-5
- UNII: W9YXS298BM
- ChEBI: CHEBI:9774
- ChEMBL: CHEMBL339427
- DrugBank: DB01199
- HMDB: HMDB0015330
- KEGG: C07547
- DSSTox Substance ID: DTXSID0048393
Outros identificadores de registro e coleções internas estão presentes em fontes analíticas e farmacológicas; a lista acima reflete as principais chaves de registro reportadas.
Sinônimos e Nomes Independentes de Marca
Sinônimos comuns (selecionados dentre nomes reportados): - Tubocurarina - d‑Tubocurarina - Tubocurare - Tubocurarina - (+)-Tubocurarina - Íon tubocurarina / Cátion tubocurarina - Delacurarina - Alcaloide isoquinolínico - Cloreto de tubocurarina (e várias formas hidratadas/salinas)
(Nomes sistemáticos estereoespecíficos IUPAC e estendidos existem também para as espécies quaternárias e seus sais de cloreto; sinônimos proprietários e removidos foram documentados para formas salinas e hidratadas.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A tubocurarina é um agente bloqueador neuromuscular não despolarizante clássico e antagonista dos receptores nicotínicos. Sua aplicação histórica principal foi como relaxante muscular esquelético intravenoso para facilitar anestesia cirúrgica, intubação e procedimentos que requerem relaxamento muscular profundo. Age por bloqueio competitivo dos receptores nicotínicos colinérgicos pós-sinápticos na junção neuromuscular.
O uso clínico declinou em favor de agentes com durações mais previsíveis e menos efeitos cardiovasculares adversos, porém o composto permanece como alcaloide curare prototípico para estudos farmacológicos e como ponto de partida para derivados semissintéticos (ex.: metocurina).
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
Preparações farmacêuticas documentadas incluem sais de cloreto e formas hidratadas; a preparação USP cloreto tem sido comercializada em soluções estéreis (exemplos relatados: soluções injetáveis de 3 mg/mL e 15 mg/mL). A derivatização (metilação para formar derivados dimetil ou outras espécies quaternárias) gera análogos semissintéticos com diferentes potências e farmacocinéticas. Para trabalhos de formulação, a seleção do contraíon, controle da hidratação e da forma cristalina são críticos para garantir solubilidade e desempenho de dosagem consistentes.
Se um resumo conciso e específico do produto for requerido para aquisição ou desenvolvimento, a seleção deve basear-se na forma salina, qualidade e perfil farmacocinético/manuseio requerido.
Especificações e Qualidades
Tipos de Qualidade Típicos (Farmacêutica, Analítica, Técnica)
Conceitos típicos de qualidade aplicáveis à tubocurarina e seus sais: - Grau farmacêutico (ex.: USP) — destinado a formulações estéreis para injeção; controlado para identidade, potência e impurezas relacionadas à segurança. - Grau Farmacopeico/Farmacopeia Europeia (EP) — padronizado para consistência interlaboratorial, especialmente para uso clínico. - Grau analítico — para ensaios e padrões analíticos de referência. - Grau técnico / para pesquisa — para pesquisa não clínica e química preparativa.
Qualidades comerciais reportadas para esta substância incluem: EP, USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade a considerar para aquisição e especificação: - Forma salina e estado de hidratação (cloreto, iodeto, pentahidratado, anidro) influenciam fortemente solubilidade, rotação óptica e comportamento de fusão/decomposição. - Rotação óptica é um indicador sensível da pureza enantiomérica e da forma de hidratação/sal (valores reportados variam conforme preparação). - Controle de solventes residuais e pureza do contraíon é importante para formulações injetáveis. - Fotostabilidade e absorção de umidade devem ser avaliadas; sensibilidade à luz e formação de hidrato são observadas.
Limites exatos de ensaio, limites de impurezas e requisitos de certificado de análise devem ser definidos caso a caso; critérios numéricos específicos não são fornecidos aqui.
Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Observações toxicológicas e sobre exposição em alto nível: - Mecanismo: antagonismo competitivo dos receptores nicotínicos de acetilcolina na junção neuromuscular causando paralisia flácida; liberação de histamina e bloqueio ganglionar contribuem para hipotensão e broncoespasmo. - Perigo agudo ao humano: paralisia respiratória pode ocorrer em doses clínicas ou supraclínicas; uma dose intravenosa de 30 mg foi reportada causar parada respiratória na maioria dos adultos em minutos para certas formas salinas. - Toxicidade em animais não humanos (valores selecionados reportados): DL50 rato ip 210 µg/kg; DL50 rato im 500 µg/kg; DL50 camundongo ip 410 µg/kg; DL50 camundongo sc 560 µg/kg (valores conforme reportados). - Interações: ampla gama de fármacos (certos antibióticos aminoglicosídeos, sais de magnésio, quinidina, etc.) potencializam bloqueio neuromuscular; inibidores de colinesterase (ex.: neostigmina) antagonizam o bloqueio quando reversão está indicada e são usados clinicamente com proteção antimuscarínica (atropina). - Primeiros socorros e tratamento: para exposições severas, suporte respiratório e circulatório; reversão do bloqueio neuromuscular com agentes anticolinesterásicos mais proteção antimuscarínica é prática clínica padrão quando indicada.
Esta substância é biologicamente ativa e potencialmente letal por paralisar músculos respiratórios; o manuseio deve ser feito por pessoal treinado com suporte médico apropriado para administração clínica.
Diretrizes para Armazenamento e Manuseio
- Armazenamento: armazenar em temperatura ambiente controlada; evitar congelamento em preparações aquosas ou formuladas. Proteger da luz para formas salinas sensíveis à luz.
- Manuseio: usar equipamento de proteção individual apropriado para evitar exposição por injeção ou outras vias; evitar inalação de pós e controlar poeira. Usar controles de engenharia para contenção e ventilação quando manusear material cristalino a granel.
- Descarte: descartar resíduos conforme regulamentos locais e práticas institucionais para resíduos farmacêuticos perigosos e químicos tóxicos; evitar liberação ambiental.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
