Propriedades Físicas e Químicas do Ertapenem Sódico (33-13-7)
Ertapenem Sódico
Sal monossódico de ertapenem, um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro; tipicamente fornecido como pó cristalino para fornecimento de ingrediente farmacêutico ativo (IFA), formulação e uso analítico no desenvolvimento de produtos parenterais.
| Número CAS | 33-13-7 |
| Família | Carbapenemas (sal de sódio) |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comuns | BP, EP |
O ertapenem sódico é o sal monossódico do antibiótico carbapenêmico ertapenem e pertence à classe estrutural dos carbapenemas 1-beta-metil. A composição empírica do sal é \(\ce{C22H24N3NaO7S}\); a estrutura química contém um núcleo bicyclo beta-lactâmico/azabicyclo fundido a uma pirrolidina substituída e uma cadeia lateral para-carboxamidobenzóica ligada por um tioéter. As funcionalidades polares principais incluem um carboxilato (presente como carboxilato de sódio no sal), múltiplos carbonils (amida e cetona), um álcool secundário, e vários doadores e aceitadores de ligações de hidrogênio associados aos grupos amídicos e heterocíclicos. A molécula possui diversos estereocentros definidos (seis), críticos para sua atividade biológica.
Como um sal de sódio de um antibiótico beta-lactâmico, o ertapenem sódico é altamente polar e ioniza prontamente em meio aquoso para formar a espécie aniônica do ertapenem e o contra-íon sódio; essa ionização aumenta marcadamente a solubilidade aquosa em relação ao ácido livre. A alta área polar topológica (TPSA) e o número de doadores e aceitadores de ligações de hidrogênio indicam baixa permeabilidade passiva de membrana e baixa lipofilicidade intrínseca comparada a pequenas moléculas neutras de peso molecular similar. Quimicamente, o anel beta-lactâmico é o principal motivo reativo: é suscetível a ataque nucleofílico (hidrólise) e clivagem enzimática pelas beta-lactamases, embora o ertapenem apresente resistência à hidrólise por um amplo subconjunto de beta-lactamases, incluindo muitas enzimas de espectro estendido. Beta-lactâmicos em geral são lábeis à hidrólise sob condições fortemente ácidas ou básicas e podem sofrer abertura do anel e subsequente decomposição.
O ertapenem sódico é um agente antibacteriano parenteral consolidado, usado clinicamente na forma de sal de sódio para administração intravenosa e intramuscular; a forma salina é escolhida para otimizar a estabilidade em solução e o manuseio em formulações farmacêuticas. Os graus comerciais comuns relatados para esta substância incluem: BP, EP.
Propriedades Físicas Básicas
A forma salina de sódio apresenta comportamento zwitteriônico/pair-ion em solução: a molécula fornecida contém um contra-íon sódio associado ao ânion carboxilato. Parâmetros físico-químicos úteis para formulação e trabalhos analíticos incluem os seguintes descritores computados e contagens (valores reportados exatamente como determinados):
- Massa molecular: \(497.5\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\).
- Massa exata / Massa monoisotópica: \(497.12326557\ \mathrm{Da}\).
- Área polar topológica (TPSA): \(184\ \text{\AA}^2\).
- Contagem de átomos pesados: 34.
- Carga formal (líquida): 0 (sal neutro globalmente).
- Contagem de estereocentros definidos: 6.
- Complexidade: 900.
- Contagem de doadores de ligação de hidrogênio: 4.
- Contagem de aceitadores de ligação de hidrogênio: 9.
- Contagem de ligações rotativas: 7.
Esses valores indicam uma molécula antibiótica grande, altamente polar, com múltiplos grupos funcionais polares e baixa lipofilicidade intrínseca; tais parâmetros são compatíveis com administração parenteral e distribuição confinada principalmente a fluidos extracelulares.
Solubilidade e Hidratação
O ertapenem sódico é a forma salina solúvel em água do ertapenem e dissocia em meio aquoso ao fármaco aniônico e ao íon sódio. O carboxilato de sódio aumenta dramaticamente a solubilidade aquosa em comparação com o ácido protonado. Na prática, esta forma salina é usada para preparar injetáveis aquosos e soluções reconstituídas para dosagem parenteral; a solubilidade dependerá do pH, força iônica e conteúdo do contra-íon da formulação. Nenhum valor numérico específico de solubilidade ou estado de hidratação experimentalmente estabelecido está disponível no contexto atual dos dados.
Estabilidade Térmica e Decomposição
Nenhum valor experimentalmente estabelecido para o início da decomposição térmica ou temperaturas explícitas de fusão/ebulição está disponível no contexto atual dos dados. Como em antibióticos beta-lactâmicos relacionados, caminhos de degradação de preocupação prática incluem a abertura hidrolítica do anel beta-lactâmico, descarboxilação sob condições extremas e decomposição oxidativa ou térmica da cadeia lateral; formulação e armazenamento são tipicamente projetados para minimizar exposição a calor e umidade para preservar a potência.
Propriedades Químicas
Formação de Complexos e Coordenação
O sal contém múltiplos oxigênios com caráter básico de Lewis (carbonilos, carboxilato) e um enxofre tioéter; o carboxilato aniônico e os grupos carbonil proximais podem participar da coordenação a cátions metálicos em solução. Em sistemas aquosos formulados, o contra-íon sódio é o cátion coordenador primário, mas quelação ou associação não covalente com metais de transição divalentes pode ocorrer e acelerar a degradação (ex.: hidrólise ou oxidação catalisada por metais). Do ponto de vista da formulação, o controle de contaminantes metálicos e a seleção de excipientes compatíveis reduzem a reatividade mediada por metais.
Reatividade e Estabilidade
O ertapenem sódico mantém a funcionalidade reativa beta-lactâmica que confere atividade antibacteriana e também rege grande parte de sua reatividade química. A descrição farmacológica registrada especifica que o ertapenem é resistente à hidrólise por diversas beta-lactamases, incluindo penicilinases, cefalosporinases e algumas beta-lactamases de espectro estendido; essa resistência é uma propriedade estrutural do núcleo carbapenêmico e da substituição da cadeia lateral. Quimicamente, a molécula é suscetível a ataques nucleofílicos no carbonil do beta-lactâmico (hidrólise sob condições fortemente ácidas ou básicas), e a vias de degradação comuns a beta-lactâmicos complexos (abertura do anel, epimerização em estereocentros sob condições forçadas, e oxidação de cadeias laterais sensíveis). Controle de pH, evitação de impurezas nucleofílicas e armazenamento em baixa temperatura são medidas padrão para melhorar a vida útil.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Composição
- Fórmula molecular: \(\ce{C22H24N3NaO7S}\).
- Massa molecular: \(497.5\ \mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\).
- Massa exata (monoisotópica): \(497.12326557\ \mathrm{Da}\).
- Contagem de átomos pesados: 34.
- Estereocentros definidos: 6.
Esses parâmetros refletem uma molécula antibiótica relativamente grande e altamente funcionalizada, cujas considerações de formulação são dominadas pela polaridade e integridade estereoquímica.
LogP e Estado de Ionização
Não há valor experimentalmente estabelecido para o coeficiente de partição (logP ou logD) disponível no contexto atual dos dados. Qualitativamente, o sal de sódio é altamente polar e apresentará um logP baixo; em solução aquosa, a forma predominante é o carboxilato ionizado pareado com \(\ce{Na+}\), produzindo alta solubilidade em água e baixa permeabilidade passiva à membrana em relação a pequenas moléculas neutras.
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número CAS: 33-13-7
- Número da Comunidade Europeia (EC): 836-232-1
- ID KEGG: D04049
- Código do Tesauro NCI: C61753
- RXCUI: 353107
- InChI:
InChI=1S/C22H25N3O7S.Na/c1-9-16-15(10(2)26)20(28)25(16)17(22(31)32)18(9)33-13-7-14(23-8-13)19(27)24-12-5-3-4-11(6-12)21(29)30;/h3-6,9-10,13-16,23,26H,7-8H2,1-2H3,(H,24,27)(H,29,30)(H,31,32);/q;+1/p-1/t9-,10-,13+,14+,15-,16-;/m1./s1 - InChIKey:
ZXNAQFZBWUNWJM-HRXMHBOMSA-M - SMILES:
C[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C(=O)N2C(=C1S[C@H]3C[C@H](NC3)C(=O)NC4=CC=CC(=C4)C(=O)[O-])C(=O)O)[C@@H](C)O.[Na+]
(Identificadores apresentados exatamente como registrados; identificadores estruturais são fornecidos como códigos em linha.)
Sinônimos e Nomes Estruturais
Sinônimos comuns e nomes fornecidos pelo depositante incluem: Ertapenem sódico; MK-0826; sal de sódio do ertapenem; L-749345; Invanz; Ertapenem sódico (USAN). O nome IUPAC calculado está registrado como: sódio 3-[[(2S,4S)-4-[[(4R,5S,6S)-2-carboxi-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-3-il]sulfanil]pirrolidina-2-carbonil]amino]benzoato.
Relações parentais e componentes: a porção ativa é o ertapenem (parental), com sódio como o contra-íon na forma salina.
Aplicações Industriais e Comerciais
Uso na Forma de Sal ou Excipiente
O sal de sódio é a forma farmacêutica utilizada para viabilizar formulações parenterais: o contra-íon aumenta a solubilidade aquosa e facilita a fabricação de soluções injetáveis estéreis ou produtos liofilizados para reconstituição. A forma salina também influencia o pH das soluções reconstituídas e pode afetar a compatibilidade com excipientes e diluentes parenterais comuns. No desenvolvimento de formulações, o sal de sódio é selecionado para equilibrar solubilidade, estabilidade e tolerabilidade injetável.
Casos de Uso Representativos
O ertapenem sódico é utilizado terapeuticamente como agente antibacteriano sistêmico para tratamento parenteral de infecções intra-abdominais, pneumonia adquirida na comunidade, infecções ginecológicas agudas, infecções diabéticas do pé da pele e tecidos moles, e para profilaxia de infecção no sítio cirúrgico após cirurgia colorretal eletiva quando indicado. Sua atividade bactericida de amplo espectro e resistência relativa a muitas beta-lactamases o tornam útil em ambientes hospitalares e clínicos onde é necessário terapia intravenosa.
Se um resumo conciso de aplicação além desses usos clínicos for necessário para seleção industrial não clínica, não há aplicações comerciais específicas adicionais disponíveis no contexto atual dos dados; na prática, a seleção para formulação e aquisição é guiada pelos requisitos de solubilidade, estabilidade e farmacocinética descritos acima.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Considerações Toxicológicas
O ertapenem sódico é um agente antibacteriano com farmacologia documentada e toxicologia clínica. Sensibilização e alergia respiratória são riscos destacados para exposição ocupacional: a substância está associada ao risco de sensibilização respiratória (código GHS H334: pode causar sintomas de alergia ou asma ou dificuldade respiratória se inalado). Códigos de toxicidade ambiental indicam alta toxicidade aguda para a vida aquática (H400) e perigos aquáticos de longo prazo (H411). Outras considerações clínicas incluem potencial para alteração da flora normal e reações de hipersensibilidade raras típicas dos beta-lactâmicos; dados limitados indicam baixa passagem para o leite materno em concentrações não esperadas para causar efeitos adversos na maioria dos lactentes amamentados.
A orientação preventiva incluída nas anotações de perigo recomenda minimizar a inalação e liberação ambiental, utilizar proteção respiratória adequada para poeiras/aerossóis, e prevenir a contaminação de ambientes aquáticos. Para endpoints toxicológicos detalhados, efeitos relacionados à dosagem e contraindicações clínicas, consulte a documentação toxicológica específica do produto ou rotulagem regulatória.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Aplicam-se precauções gerais para manuseio de pós e sais de antibióticos potentes: minimizar geração de poeira, evitar inalação e contato com a pele, usar controles de engenharia apropriados (exaustão local, contenção para pós) e empregar equipamento de proteção pessoal (luvas, proteção ocular, proteção respiratória quando possível exposição a poeira aérea). Dado o risco de sensibilização respiratória, pessoal com alergia conhecida a beta-lactâmicos deve evitar o manuseio.
Armazenar o material em ambiente controlado para limitar a exposição a umidade e extremos de temperatura e pH que aceleram a degradação do beta-lactâmico; a embalagem deve evitar a entrada de água e contaminação por íons metálicos ou nucleófilos. Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentações, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
