Etambutol (74-55-5) Propriedades Físico-Químicas
Etambutol
Uma pequena molécula derivada da etilenodiamina com atividade antimicobacteriana, tipicamente manuseada como IFA cristalino ou sal para formulação e desenvolvimento farmacêutico.
| Número CAS | 74-55-5 |
| Família | Etilenodiaminas |
| Forma Típica | Pó / sólido cristalino branco |
| Graus Comerciais Comuns | EP |
Etambutol é um derivado alifático da etilenodiamina que apresenta dois substituintes quirais 1-hidroxibutan-2-il nos átomos de nitrogênio (estereoquímica S,S no enantiômero ativo). Estruturalmente, é uma pequena diamina-diálcool flexível com duas funções aminas secundárias e dois grupos álcool secundário distribuídos ao longo de uma cadeia de oito carbonos; a fórmula molecular calculada é \(\ce{C10H24N2O2}\). A funcionalidade polar da molécula (dois nitrogênios básicos e dois álcoois doadores de ligações de hidrogênio) e o tamanho molecular modesto produzem uma área polar topológica (TPSA = 64,5 Å^2) elevada e baixa lipofilicidade, consistente com boa solubilidade aquosa da base livre e formação de sais solúveis em água (notadamente o di-hidrocloridrato).
Devido aos dois centros básicos, o etambutol se comporta como uma amina alifática polibásica em condições fisiológicas e é tipicamente fornecido e dosado clinicamente como sal hidroclorídrico para controlar propriedades no estado sólido e de dissolução. A presença de dois grupos hidroxila e duas aminas gera múltiplos doadores e aceitadores de ligações de hidrogênio (número de doadores de H = 4; número de aceitadores de H = 4), o que contribui para baixa partição na membrana (XLogP ≈ −0,1; valores experimentais de logP na literatura variam entre 0,4 e −0,3) e favorece a eliminação renal da molécula inalterada. As formas base livre e sal são quimicamente estáveis à luz e calor sob condições normais de manuseio, mas são higroscópicas e propensas a absorção de umidade em ambientes de alta umidade relativa; vias oxidativas são mais relevantes biologicamente (oxidação metabólica do álcool a aldeído e subsequente ácido dicarboxílico).
Etambutol é um agente antituberculoso estabelecido usado como adjuvante em terapia combinada para tuberculose; é formulado em comprimidos orais e sob forma de sais hidroclorídricos para uso medicinal. Os graus comerciais comuns reportados para esta substância incluem: EP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
- Descrição física: Sólido.
- Cor / forma: Cristais; pó cristalino BRANCO.
- Propriedades ópticas reportadas para lotes de amostra: rotações ópticas específicas reportadas (por exemplo: +3 ° a 20 \(\mathrm{°C}\)/D (c = 5% em água); +13,7 ° a 25 \(\mathrm{°C}\)/D (c = 2 em água); outros valores também reportados).
- Dados estruturais cristalográficos (parâmetros de cela unitária e simetria reportados selecionados):
- Símbolo do grupo espacial Hermann–Mauguin: P 1 21 1; símbolo do grupo espacial Hall: P 2yb; número do grupo espacial: 4.
- Cela unitária (exemplo conjunto 1): a = 7,157, b = 8,440, c = 10,193; α = 90.00, β = 95.631, γ = 90.00; Z = 2; Z' = 1; fator residual = 0,0606.
- Cela unitária (exemplo conjunto 2): a = 7,1428, b = 8,4149, c = 10,1973; α = 90.00, β = 95.633, γ = 90.00; Z = 2; Z' = 1; fator residual = 0,0526.
- Considerações no estado sólido: as formas base livre e sal apresentam comportamentos distintos de fusão e solubilidade; higroscopicidade em alta umidade relativa é uma consideração prática para armazenamento e formulação de comprimidos.
Ponto de Fusão
Pontos de fusão reportados (valores apresentados conforme reportados): - 171,5-174,5 - 87,5-88,8 \(\mathrm{°C}\) - 88 \(\mathrm{°C}\)
Relatos adicionais experimentais de ponto de fusão (dependendo da amostra/sal): - PF: 198,5-200,3 \(\mathrm{°C}\); também reportado como pf 201,8-202,6 \(\mathrm{°C}\). - Pó branco, cristaliza em agulhas, pf 121-122 \(\mathrm{°C}\) (dec) (reportado para forma específica).
Nota: múltiplas faixas de ponto de fusão refletem diferentes formas cristalinas, sais (dihidrocloridrato vs base livre) e condições experimentais.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
- Dados de solubilidade reportados (valores reproduzidos conforme reportados):
- "1000" (valor sem unidade na fonte).
- Solúvel em clorofórmio, diclorometano; menos solúvel em benzeno; pouco solúvel em água.
- 7,58e+00 g/L.
- Notas adicionais sobre solubilidade: solúvel em água e DMSO; pouco solúvel em etanol; mal solúvel ou dificilmente solúvel em acetona e clorofórmio para certos sais/formas (nota: a solubilidade depende fortemente da forma base livre versus dihidrocloridrato).
- Implicação prática: o sal hidroclorídrico é usado em formulações farmacêuticas para melhorar a solubilidade aquosa e garantir dissolução confiável para dosagem oral.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
- Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual dos dados.
- Avaliação qualitativa: etambutol contém dois centros de aminas secundárias alifáticas protonáveis sob condições levemente ácidas a fisiológicas; a formação do sal dihidroclorídrico é comum em formulações farmacêuticas. A protonação aumenta a solubilidade aquosa e reduz a partição na membrana; portanto, a molécula comporta-se como espécie catiónica hidrofílica em pH baixo a neutro.
Reatividade e Estabilidade
- Estabilidade reportada: "ESTÁVEL À LUZ E CALOR, MAS É HIGROSCÓPICO QUANDO EXPOSTO A ALTAS UMIDADES RELATIVAS."
- Reatividade química: sob condições ambientais de manuseio, etambutol é quimicamente estável; transformação oxidativa dos grupos álcool é relevante no contexto metabólico (observada oxidação a intermediário aldeído e conversão a ácido dicarboxílico biologicamente). Clivagem hidrolítica não é uma via típica de degradação da molécula intacta sob condições normais de armazenamento.
- Implicações no manuseio: controle da umidade (evitar alta umidade relativa), proteção contra exposição prolongada à água durante o processamento e seleção da forma sal apropriada são chave para manutenção da vida útil e dissolução reprodutível.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C10H24N2O2}\).
- Peso molecular: 204,31 (valor reportado).
- Massa exata / massa monoisotópica: 204,183778013.
Outros descritores computados: - Número de átomos pesados: 14. - Carga formal: 0. - Número definido de centros estereogênicos: 2. - Complexidade: 109.
LogP e Características Estruturais
- XLogP3‑AA computado: −0,1.
- Valores experimentais/logP na literatura reportados: 0,4; −0,3.
- Área superficial polar e ligações de hidrogênio: TPSA = 64,5; número de doadores de ligação de hidrogênio = 4; número de aceitadores de ligação de hidrogênio = 4.
- Número de ligações rotativas: 9.
- Interpretação: os valores baixos/próximos de zero de logP, a TPSA substancial e os múltiplos doadores/aceitadores de ligação de hidrogênio indicam um perfil altamente polar e de baixa lipofilicidade, consistente com depuração renal da forma neutra/sal e difusão passiva limitada através de membranas lipofílicas. Os dois centros de amina protonáveis dominam a química ácido-base e de forma sal.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES:
CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO - InChI:
InChI=1S/C10H24N2O2/c1-3-9(7-13)11-5-6-12-10(4-2)8-14/h9-14H,3-8H2,1-2H3/t9-,10-/m0/s1 - InChIKey:
AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número CAS: 74-55-5
- Outros identificadores informados nos registros técnicos disponíveis: número Comunidade Europeia (EC) 200-810-6; UNII 8G167061QZ; ChEBI CHEBI:4877; ChEMBL CHEMBL44884; DrugBank DB00330; código ATC J04AK02.
Sinônimos e Nomes Independentes da Marca
Sinônimos selecionados e nomes sistemáticos informados em listas de fornecedores e regulatórias: - Etambutol - Ethambutolum - Diambutol - Myambutol - EMB - (2S)-2-[2-[[(2S)-1-hidroxibutan-2-il]amino]etilamino]butan-1-ol - (+)-N,N'-Bis(1-(hidroximetil)propil)etilenodiamina
(Existem vários outros sinônimos históricos e de depositantes; os acima são exemplos reportados em listagens autoritativas de identificadores.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
- O etambutol atua clinicamente como agente antituberculoso com ação bacteriostática contra espécies de Mycobacterium em divisão ativa; seu mecanismo envolve a inibição das arabinosiltransferases micobacterianas (embA, embB, embC), provocando síntese defeituosa de arabinano e arabinogalactano na parede celular. É utilizado em terapia combinada para tuberculose pulmonar e extrapulmonar para reduzir o surgimento de cepas resistentes.
- Formulação: geralmente fornecido como sal di-hidroclorídrico para comprimidos orais e em soluções parenterais especificadas em algumas farmacopeias; tanto a forma base livre quanto a forma hidroclorídrica são encontradas em fabricação e laboratórios analíticos.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
- Formas típicas de formulação informadas: comprimidos orais (por exemplo, comprimidos de hidroclorídrico de 100 mg e 400 mg; também são relatados comprimidos dispersíveis) e injeções parenterais onde indicadas clinicamente.
- Considerações de desenvolvimento: seleção do sal hidroclorídrico para garantir solubilidade aquosa consistente e manuseio adequado; higroscopicidade exige embalagem protetora contra umidade. A composição quiral é importante — o enantiômero farmacologicamente preferido e evidências históricas de que os isômeros D e L apresentam perfis diferentes de atividade/toxicidade influenciam estratégias de fabricação e controle de qualidade.
Especificações e Graus
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
- Conceitos típicos de grau comercial aplicáveis ao etambutol incluem:
- Grau farmacêutico (farmacopeico) — para fabricação de produto acabado, requerendo forma salina definida e controle de impurezas.
- Grau analítico — padrões de alta pureza para desenvolvimento de métodos e padrões de referência.
- Grau técnico — para usos não clínicos ou industriais onde limiares de pureza mais baixos podem ser aceitáveis.
- Se fornecido como sal, a monografia farmacopeica (quando aplicável) especificará a forma salina (comumente di-hidroclorídrico) e os atributos de qualidade apropriados para uso farmacêutico.
O seguinte rótulo de grau comercial foi informado para esta substância: - EP
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
- Atributos qualitativos importantes: forma salina correta (base livre versus di-hidroclorídrico), pureza enantiomérica (considerando a dependência estereoquímica da atividade/toxicidade), baixo teor de água e proteção contra absorção higroscópica, controle de solventes residuais e impurezas orgânicas correlatas, além de perfil definido de ensaio e impurezas para uso farmacêutico. Testes de estabilidade devem abordar a absorção de umidade e transições de forma polimórfica/cristalina; testes de dissolução são exigidos para demonstrar liberação adequada em formas de dosagem sólida oral.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
- Principais preocupações toxicológicas:
- Neurotoxicidade ocular: neurite óptica é o efeito adverso clinicamente mais relevante (diminuição da acuidade visual, escotoma central, defeitos na visão de cores); o risco é dependente da dose e duração, podendo ser reversível se detectado precocemente e com a descontinuação do fármaco.
- Efeitos neurológicos e periféricos: neuropatia periférica e outros efeitos neuropsiquiátricos foram relatados.
- Efeitos hepáticos: elevações transitórias de aminotransferases são descritas quando usado em regimes combinados; lesão hepática clinicamente aparente é rara, mas documentada.
- Outros efeitos: aumentos no ácido úrico sérico e precipitação ocasional de gota foram observados em alguns pacientes.
- Dados de toxicidade aguda relatados: DL50 (camundongo, oral) 2800 mg/kg (reportado para uma mistura com metanosulfonato de isoniazida em uma nota toxicológica).
- Manuseio ocupacional: evitar ingestão, inalação de poeira e contato com os olhos; usar luvas adequadas, proteção ocular e trabalhar em áreas bem ventiladas ou com exaustão localizada ao manusear pós. Dada a potencial toxicidade orgânica por exposição repetida, evitar exposição dérmica crônica e minimizar a aerosolização.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
- Condições de armazenamento informadas: proteger da luz, umidade e calor excessivo; armazenar em recipientes bem fechados a 15–30 \(\mathrm{°C}\) quando possível; algumas recomendações indicam armazenamento abaixo de 40 \(\mathrm{°C}\) (104 \(\mathrm{°F}\)), preferencialmente entre 15 e 30 \(\mathrm{°C}\).
- Comportamento higroscópico: manter baixa umidade relativa e adequado dessecamento/embalagem para pós a granel e materiais intermediários.
- Orientações de emergência e regulatórias: implementar controles padrão de derramamento e descarte para ingredientes farmacêuticos ativos; para informações detalhadas sobre riscos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
Para uso clínico ou laboratorial, deve-se seguir as orientações padrão da FDS e aplicar monitoramento da função visual (no tratamento clínico) ou medidas de prevenção de exposição (em ambientes de fabricação e controle de qualidade), conforme apropriado ao caso de uso.
