Clorambucil (305-03-3) Propriedades Físicas e Químicas
Clorambucil
Agente alquilante aril nitrogenado aromático ativo por via oral, fornecido como uma substância farmacêutica cristalina de cor branca levemente amarelada para uso como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) ou padrão de referência, requerendo manuseio citotóxico e controle rigoroso na análise de qualidade.
| Número CAS | 305-03-3 |
| Família | Nitrogen mustard (agente alquilante) |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Padrões Comerciais | BP, EP, USP |
O clorambucil é uma molécula pequena nitrogenada aromática do tipo mustard, classificada usualmente como um ácido monocarboxílico contendo uma função anilina para-substituída: a posição para de um ácido fenilbutírico é substituída por um grupo N,N-bis(2-cloroetil)amino. Sua constituição corresponde a \(\ce{C14H19Cl2NO2}\). Estruturalmente, a molécula combina um grupo ácido carboxílico fracamente ácido com um espaçador aromático lipofílico e dois braços alquilantes cloroetila; essa justaposição explica tanto a biodisponibilidade oral do fármaco quanto a reatividade eletrofílica típica dos nitrogen mustards.
Eletronicamente, a molécula é moderadamente polar (área superficial polar topológica 40,5 Å^2) mantendo superfície hidrofóbica suficiente para permeabilidade de membrana; o valor computado de XLogP reportado é 1,7 e valores experimentais de log Kow próximos a 1,70 têm sido usados em estimativas de partição ambiental. A molécula é um ácido fraco (\(\mathrm{p}K_a \approx 5,75\)) e, portanto, estará parcialmente ionizada no pH fisiológico, aumentando a solubilidade aquosa da forma aniônica em relação ao ácido livre neutro. A amina terciária não é protonada na forma neutra mas contribui com sítios para alquilação após ativação metabólica ou reação direta dos grupos cloroetila com nucleófilos (nucleófilos de DNA/proteínas).
Do ponto de vista de desempenho e manuseio, o clorambucil é um sólido, agente alquilante ativo por via oral utilizado como antineoplásico e, em contextos selecionados, como imunossupressor. O composto é quimicamente reativo frente a nucleófilos (consistente com seu mecanismo alquilante), sensível à luz e calor, e requer manuseio controlado devido aos perigos de mutagenicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva. Os graus comerciais comuns reportados para esta substância incluem: BP, EP, USP.
Propriedades físico-químicas básicas
O clorambucil é um pó cristalino ou granular de cor branca levemente acinzentada a bege pálido, com odor leve. A substância é sólida nas condições ambientais; morfologias cristalinas relatadas incluem agulhas achatadas e cristais brancos finos. O sólido é sensível à luz e ao calor, devendo ser protegido da exposição prolongada a ambos.
Densidade e Forma no Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido para essa propriedade disponível no contexto atual dos dados.
Descrições observadas no estado sólido em relatórios de fabricação e analíticos: pó branco levemente granular; agulhas achatadas quando cristalizado a partir de éter de petróleo; cristais brancos finos. Essas descrições são consistentes com uma pequena molécula cristalina anidra que pode formar hábitos cristalinos distintamente em forma de agulha sob cristalização em solvente.
Ponto de Fusão
Valores experimentais para ponto de fusão reportados em textos analíticos e de especificação incluem 65–69 °C (também registrado como 147 a 151 °F). Relatos de valor único indicam 65 °C em múltiplas fontes. Apresentam-se esses valores como intervalos analíticos e medidas singulares: ponto de fusão ≈ 65–69 °C (147–151 °F relatados em um conjunto de dados).
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Dados de solubilidade medidos e reportados são variáveis e específicos do solvente:
- Solubilidade aquosa reportada: "menos de 0,1 mg/mL a 72 °F" (resultado experimental de triagem).
- Valor reportado: 7,73e-02 g/L (listagem numérica equivalente presente em tabelas analíticas).
- Resumo de solubilidade dependente do pH: ">45,6 [μg/mL] (média dos resultados a pH 7,4)".
- Descritores textuais: "Insolúvel em água... O sal de sódio é solúvel em água."
- Solubilidade em solventes para o ácido livre a 20 °C: solúvel em 1,5 partes de etanol, 2 partes de acetona, 2,5 partes de clorofórmio e 2 partes de acetato de etila; também solúvel em benzeno e éter; prontamente solúvel em ácido ou álcali (refletindo a química do ácido carboxílico e formação de sais solúveis).
O comportamento de dissolução depende fortemente do estado de ionização: o ácido livre apresenta baixa solubilidade em meio aquoso, enquanto as formas salinas (ex.: sal de sódio) mostram solubilidade aquosa sensivelmente maior. Isso é consistente com o \(\mathrm{p}K_a\) (~5,75) e com a estratégia farmacêutica comum de utilização de formas salinas ou excipientes formulatórios para aumentar a disponibilidade aquosa em comprimidos orais.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e \(\mathrm{p}K_a\) Qualitativo
O clorambucil é um ácido monocarboxílico (ácido fenilbutírico para-substituído). A constante de dissociação reportada é \(\mathrm{p}K_a = 5,75\). No pH fisiológico neutro, o composto existirá como uma mistura de espécies neutras e aniônicas, com a forma aniônica (desprotonada) favorecida acima do \(\mathrm{p}K_a\). A formação de sais (ex.: sal de sódio) aumenta consideravelmente a solubilidade aquosa e também afeta o perfil de hidrólise e as características de manuseio.
Reatividade e Estabilidade
Perfil de reatividade: - Funcionalmente é um agente alquilante: os dois braços 2-cloroetila são eletrofílicos e podem reagir com nucleófilos, incluindo bases do DNA e cadeias laterais de proteínas; isso fundamenta a atividade farmacológica (alquilação e entrecruzamento de DNA) e os riscos toxicológicos (mutagenicidade, carcinogenicidade). - Hidrólise aquosa: soluções aquosas do sal de sódio sofrem hidrólise catalisada por álcali para a forma álcool sob condições fortemente básicas (exemplo reportado: reação demandando ~30 minutos a 37 °C e pH 11,5). Pouca hidrólise é observada em baixa temperatura (nenhuma hidrólise apreciável em 24 horas a 5 °C para o sal de sódio sob as condições reportadas). - Hidrólise ambiental/abiótica: uma constante experimental de taxa de hidrólise neutra correspondente a meia-vida próxima de 1,7 horas a 25 °C foi reportada em condições aquosas, indicando hidrólise relativamente rápida sob certas condições. - Estabilidade: a substância é sensível à luz e ao calor. Na decomposição por aquecimento, vapores ou fumos contendo cloreto de hidrogênio e óxidos de nitrogênio podem ser liberados; controles adequados de exaustão local e térmicos são portanto necessários.
Implicações para formulação e armazenamento: recomenda-se armazenamento em baixa temperatura, proteção contra luz e evitar meios aquosos fortemente básicos durante manuseio ou armazenamento prolongado para minimizar degradação hidrolítica e preservar a integridade da dosagem.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C14H19Cl2NO2}\).
- Massa molecular: 304,2 (valor computado reportado).
- Massa exata / monoisotópica: 303,0792842 (reportada).
Outros parâmetros computados: número de átomos pesados 19; carga formal 0; complexidade molecular 250.
LogP e Características Estruturais
- XLogP computado (reportado): 1,7.
- Entradas experimentais/derivadas de log Kow reportadas como "log Kow = 1,70 em pH 7,4" em alguns cálculos ambientais; entradas alternativas na literatura incluem outro valor reportado de 3,9 (listado como uma figura adicional de logP reportada).
- Área polar superficial topológica (TPSA): 40,5.
- Doadores de ligações de hidrogênio: 1; aceptores de ligações de hidrogênio: 3.
- Contagem de ligações rotativas: 9.
A combinação de logP modesto e TPSA moderado é consistente com absorção oral (absorção gastrointestinal rápida reportada clinicamente), enquanto a presença de múltiplas ligações rotativas e o motivo amina terciária/carboxilato determinam flexibilidade conformacional e comportamento de sais/formulações.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES:
C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl - InChI:
InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19) - InChIKey:
JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N
(Os identificadores são fornecidos literalmente como chaves estruturais e identificadores textuais para uso analítico e informático.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- CAS: 305-03-3
- Número EC: 206-162-0
- UNII: 18D0SL7309
- Números NSC reportados: 756674 e 3088
- Código ATC: L01AA02
- Existem identificadores adicionais em repositórios e códigos de registro em inventários analíticos e farmacológicos que podem ser usados para aquisição e referências regulatórias cruzadas.
Sinônimos e Nomes Não Comerciais
Sinônimos comuns e nomes no estilo INN/BAN reportados incluem (seleção de listas controladas): clorambucil; ácido 4-[4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butanoico; ácido 4-(bis(2-cloroetil)amino)benzenobutanoico; Leukeran; Amboclorin; Ambochlorin; Lympholysin; NSC-3088. Existem múltiplos sinônimos sistemáticos e triviais alternativos em nomenclatura farmacopéica e de fornecedores químicos.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Ativo ou Intermediário
O clorambucil é utilizado clinicamente como agente alquilante antineoplásico administrado por via oral. Atua como agente alquilante do DNA capaz de formar mono-adutos e ligações cruzadas intercadeia, inibindo assim a replicação do DNA e desencadeando citotoxicidade em células proliferativas. É aplicado principalmente em regimes paliativos e modificadores da doença para malignidades hematológicas selecionadas e certos distúrbios imuno-mediados em que a alquilação de ação lenta é terapeuticamente apropriada. Atributos clinicamente relevantes incluem rápida absorção oral, extensa ligação a proteínas plasmáticas e metabolismo hepático para metabólitos bifuncionais ativos.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
As apresentações comerciais típicas e farmacopéicas incluem formulações sólidas orais (comprimidos) contendo 2 mg de ingrediente ativo; graus em pó a granel são usados para formular comprimidos. O ácido livre é o ingrediente farmacêutico ativo típico, com formas de sais (por exemplo, sal de sódio) empregadas quando se requer maior solubilidade aquosa ou propriedades de manuseio diferentes durante a formulação. O desenho da formulação deve considerar sensibilidade à luz/calor, baixa solubilidade aquosa intrínseca do ácido livre e a reatividade do composto como alquilante; controle de contenção e contaminação durante a fabricação são necessários devido à toxicidade.
Especificações e Graus
Tipos de Grau Típicos (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Rótulos típicos de grau comercial/farmacopéico reportados para clorambucil incluem: BP, EP, USP. Na prática, as seguintes classes qualitativas de grau são encontradas: - Grau farmacêutico (farmacopéico) para fabricação de produto farmacêutico acabado. - Padrões de referência analíticos para ensaio, estabilidade e desenvolvimento de método. - Graus técnicos/químicos para pesquisa e uso não clínico.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade de interesse para aquisição e controle de qualidade incluem: - Ensaio da substância ativa (monografias farmacopéicas especificam critérios de identidade e ensaio nos padrões fornecidos). - Aparência e cristalinidade (pó cristalino branco-amarelado a bege pálido). - Limites de solventes residuais e metais pesados apropriados para o uso pretendido (analítico ou farmacêutico). - Teor de umidade, distribuição do tamanho das partículas e forma polimórfica, que podem afetar a taxa de dissolução do ácido livre. - Como o clorambucil é um alquilante e tóxico, os fornecedores normalmente fornecem material com certificados de análise acompanhando e embalagem controlada; limites específicos numéricos de impurezas ou faixas de ensaio reportadas nos registros de fabricação devem ser consultados na documentação do produto.
Se uma especificação específica do produto for necessária, consulte o certificado de análise do fabricante e a monografia farmacopéica aplicável ao grau escolhido.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
O clorambucil é um composto citotóxico alquilante com significativo potencial de toxicidade sistêmica. Pontos toxicológicos chave: - Perigos relacionados ao mecanismo: capacidade de alquilar o DNA e formar ligações cruzadas; propriedades mutagênicas e carcinogênicas associadas à função alquilante. - Potencial de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento; riscos de infertilidade e teratogenicidade estão documentados. - Toxicidade hematológica é limitante de dose na utilização terapêutica (supressão da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia). - A exposição aguda pode produzir efeitos gastrointestinais, neurológicos e sistêmicos; exposições crônicas e em altas doses estão associadas a riscos aumentados de malignidades secundárias. - Ligação a proteínas é alta (~99%), o que influencia distribuição, depuração e potenciais interações medicamentosas.
Rotas ocupacionais de exposição: contato dérmico, inalação de poeira e ingestão acidental. O manuseio clínico requer contenção rigorosa e supervisão médica especializada quando administrado a pacientes.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Recomendações gerais de armazenamento e manuseio derivadas das informações de formulação e segurança: - Armazenamento: proteger da luz e do calor; armazenar em recipientes fechados e resistentes à luz sob condições refrigeradas (recomendado 2 a 8 °C) quando especificado na rotulagem do produto. - Manuseio: realizar pesagem, manipulação e dispensação em ambientes contidos (cabine de segurança biológica ou capela de contenção dedicada) com exaustão local apropriada e filtração HEPA; usar dupla luva e vestimenta impermeável; óculos de proteção ou protetor facial para manuseio de líquidos. - Proteção respiratória: onde pós ou aerossóis possam ser gerados, usar respirador aprovado pelo NIOSH com cartuchos apropriados e filtração HEPA como complemento a controles de engenharia. - Derramamento e limpeza: tratar derramamentos como contaminação farmacêutica perigosa; usar kits dedicados, limpeza úmida com descontaminantes apropriados e contenção de resíduos em recipientes selados para resíduos perigosos; evitar varredura a seco e aspiração não controlada sem filtração HEPA. - Descarte: descartar materiais contaminados e produtos vencidos por vias licenciadas para resíduos perigosos conforme regulamentos nacionais e locais aplicáveis; não descartar em fluxos normais de resíduos municipais.
Considerações de emergência e médicas: descontaminação imediata para contato com pele/olhos, remoção da exposição e avaliação médica pronta em casos de ingestão ou exposição significativa por inalação. Vigilância médica ocupacional e treinamento são recomendados para pessoal que manuseia rotineiramente o composto.
Para operações que envolvam formulação, fabricação ou preparo clínico, siga os procedimentos institucionais para manuseio de fármacos perigosos e a FDS específica fornecida com o material.
