Cabergolina (21-20-9) Propriedades Físicas e Químicas
Cabergolina
Agonista do receptor dopaminérgico D2 derivado da ergolina, molécula pequena, fornecido como ingrediente farmacêutico ativo sólido para formulação, análises e fluxos de trabalho de desenvolvimento.
| Número CAS | 21-20-9 |
| Família | Derivados de ergolina (agonistas dopaminérgicos) |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comuns | EP, JP, USP |
A cabergolina é um derivado semissintético de ergolina da classe das N-aciluréias; a composição molecular é \(\ce{C26H37N5O2}\). Estruturalmente, consiste em um núcleo tetracíclico de ergolina contendo uma carboxamida na posição 8 (ergolina-8-carboxamida) substituída no nitrogênio por uma cadeia lateral 3-(dimetilamino)propil e um grupo etilcarbamoil. A molécula contém uma função amina terciária dialquil e múltiplas funcionalidades amida/uréia que definem sua superfície polar e sítios para protonação e clivagem hidrolítica. O núcleo de ergolina confere uma estrutura rígida, policíclica com estereocentros definidos (três estereocentros atômicos relatados) e flexibilidade conformacional relativamente baixa no núcleo, enquanto os ligantes alifáticos periféricos fornecem flexibilidade via ligações rotativas (RotatableBondCount = 8).
Eletronicamente, a cabergolina apresenta um perfil misto: o grupo amina dialquil confere basicidade e os motivos uréia/acilamida fornecem capacidade de aceitador/doador de ligações de hidrogênio (HBondDonorCount = 2; HBondAcceptorCount = 4), produzindo uma área polar topológica moderada (TPSA = 71,7 Ų) compatível com permeabilidade de membrana e penetração no sistema nervoso central para uma droga de seu tamanho. Valores calculados e experimentais de lipofilicidade indicam lipofilicidade moderada (XLogP = 3,4; LogP reportado = 2,6), consistente com um balanço entre o núcleo hidrofóbico de ergolina e os substituintes polares. A molécula é uma unidade covalente neutra (Carga Formal = 0) em sua forma base livre.
Farmacologicamente, a cabergolina é um agonista do receptor dopaminérgico D2 de ação prolongada com utilidade clínica no manejo da hiperprolactinemia e sintomas parkinsonianos; é formulada para administração oral. Quimicamente, as principais susceptibilidades são a clivagem hidrolítica da ligação aciluréia e possíveis transformações oxidativas no núcleo da ergolina; dados metabólicos indicam metabolismo hepático predominante via hidrólise da ligação aciluréia em vez de extensa oxidação pelo citocromo P450. Graus comerciais comuns reportados para esta substância incluem: EP, JP, USP.
Propriedades Fisicoquímicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
Descrição física: sólido. Múltiplas estruturas de cristais únicos e conjuntos de dados cristalográficos foram relatados (números CCDC: 124405, 245288, 246008), indicando formas cristalinas caracterizadas. Não há valor numérico experimentalmente estabelecido de densidade aparente para o sólido disponível no contexto atual.
Ponto de Fusão
Faixa de ponto de fusão reportada: 102–104 \(\,^\circ\mathrm{C}\). Esta faixa de fusão acentuada é consistente com um sólido farmacêutico cristalino de baixo polimorfismo adequado para avaliação de qualidade padronizada por ponto de fusão.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Solubilidade aquosa reportada: descrita como "Insolúvel" com valor quantitativo de 6,40e-02 \(\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). A forma base livre apresenta baixa solubilidade aquosa em pH neutro; a protonação do grupo amina terciária dialquil em condições ácidas aumenta substancialmente a solubilidade aquosa, portanto a formação de sais (ou abordagens de formulação como co-cristais, dispersões amorfas ou uso de excipientes solubilizantes) é tipicamente necessária para alcançar taxas de dissolução aceitáveis em formas sólidas orais. A lipofilicidade (valores de LogP abaixo) e TPSA modesta sugerem permeação de membrana viável uma vez solubilizada.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor \(\mathrm{p}K_a\) experimentalmente estabelecido para a cabergolina no contexto atual. Qualitativamente, a amina terciária 3-(dimetilamino)propil é o centro básico principal e será protonada em condições ácidas até próximas ao fisiológico, aumentando a solubilidade aquosa. As funcionalidades uréia/etilcarbamoil são fracamente ácido/básicas e não se espera que dominem a ionização em pH típicos de formulações ou fisiológicos.
Reatividade e Estabilidade
A cabergolina é quimicamente suscetível à clivagem hidrolítica na ligação aciluréia; esta via é a principal rota metabólica in vivo (hidrólise hepática predominante). A oxidação mediada pelo citocromo P450 é relatada como mínima, indicando menor susceptibilidade à biotransformação oxidativa em relação à clivagem hidrolítica. Como muitos derivados de ergolina, o núcleo policíclico pode ser sensível a condições fortes oxidantes/reduzentes e pH extremo; formulação e armazenamento em condições neutras e secas minimizam a degradação. Estudos padrão de degradação forçada devem avaliar hidrólise, degradação oxidativa e fotostabilidade para especificações.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C26H37N5O2}\).
Peso molecular (reportado): 451,6.
Massa exata/monoisotópica: 451,29472544.
LogP e Características Estruturais
XLogP calculado: 3,4 (XLogP3-AA).
LogP experimental reportado: 2,6.
Interpretação: a molécula é moderadamente lipofílica, com lipofilicidade calculada e medida consistente com biodisponibilidade oral quando devidamente formulada. TPSA = 71,7 Ų, HBondDonorCount = 2 e HBondAcceptorCount = 4, RotatableBondCount = 8; esses parâmetros são compatíveis com um ligante relativamente semelhante a fármaco porém grande, capaz de exposição no sistema nervoso central. A complexidade molecular é alta (Complexity = 713), refletindo o arcabouço policíclico da ergolina e definição estereoquímica (DefinedAtomStereocenterCount = 3).
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: CCNC(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)N(C1)CC=C
InChI: InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21-20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1,6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1
InChIKey: KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N
(Identificadores fornecidos exatamente como registrados acima.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
Número CAS: 21-20-9.
CAS relacionado (difenfosfato): 85329-89-1.
Número EC: 627-031-8.
UNII: LL60K9J05T.
Identificadores adicionais de registro (conforme fornecido): ChEBI: CHEBI:3286; ChEMBL: CHEMBL1201087.
Sinônimos e Nomes Genéricos
Sinônimos comuns e nomes não proprietários documentados incluem: cabergolina; Dostinex; Cabaser; FCE‑21336; cabergolina; cabergolinum; Velactis; FCE 21336. Várias nomenclaturas sistemáticas e formas de sais (ex.: difosfato) também estão registradas.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A cabergolina é utilizada como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) com atividade dopaminérgica (agonista do receptor D2). As indicações terapêuticas incluem o tratamento da hiperprolactinemia (ex.: adenomas secretantes de prolactina) e o manejo sintomático nas síndromes parkinsonianas. As utilizações veterinárias incluem a supressão da lactação/auxílio para secagem abrupta no manejo de rebanhos, sob registros de produtos veterinários.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
Formas farmacêuticas orais sólidas (comprimidos) são apresentações comerciais padrão, com potências de comprimidos citadas em 0,5 mg e 1 mg nas formulações listadas. Dada a baixa solubilidade aquosa da base livre, as estratégias de formulação para liberação imediata ou prolongada geralmente abordam a taxa de dissolução por meio da seleção do sal, redução do tamanho de partículas, uso de excipientes solubilizantes ou formulação em matrizes sólidas orais bem desenhadas. A longa meia-vida de eliminação (meta final reportada ~63–69 horas) fundamenta os esquemas posológicos e apoia a administração pouco frequente; o desenho da formulação deve considerar a persistência farmacocinética e o potencial de acumulação.
Especificações e Grau
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
As categorias típicas de grau comercial para IFAs de pequenas moléculas são aplicáveis: farmacêutico (grau IFA farmacopéico/comercial), padrões de referência analíticos e graus técnicos ou para pesquisa para uso não clínico. Os graus de referência farmacopéicos registrados para a cabergolina incluem EP, JP e USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Os atributos de qualidade críticos para o IFA e material de cabergolina incluem identidade e pureza estereoquímica (três estereocentros definidos), ensaio/potência, perfil de substâncias relacionadas (produtos de degradação hidrolítica e oxidativa), solventes residuais, metais pesados e limites microbiológicos. Dada a suscetibilidade metabólica na ligação aciluréia, o controle dos produtos de degradação decorrentes da hidrólise é um foco chave da especificação. Distribuição de tamanho de partícula, forma polimórfica e limites de solventes residuais são parâmetros típicos de controle de fabricação para comprimidos e padrões de referência.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
As descrições de classificação de risco relatadas incluem toxicidade oral aguda, irritação da pele e dos olhos e irritação do trato respiratório (declarações agregadas de perigo incluem H302: prejudicial se ingerido; H315: causa irritação cutânea; H319: causa irritação ocular grave; H335: pode causar irritação respiratória). Farmacologicamente, a cabergolina é um potente agonista dopaminérgico e a exposição sistêmica produz efeitos no alvo (ex.: supressão da prolactina, efeitos dopaminérgicos no SNC), bem como riscos fora do alvo associados a derivados do ergolino (doença valvular cardíaca e reações fibróticas foram relatadas em contextos clínicos). Efeitos colaterais observados clinicamente incluem náusea, tontura, hipotensão, distúrbios do sono, edema periférico e eventos neuropsiquiátricos; overdose pode apresentar síncope, alucinações ou complicações vasoconstritivas. A ligação às proteínas é moderada (40–42%).
Como ocorre com todos os IFAs, as vias de exposição preocupantes para os manipuladores são contato dérmico, inalação de poeira e ingestão acidental. Controles de engenharia, boas práticas laboratoriais e equipamento de proteção individual adequado reduzem a exposição ocupacional.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Armazenar em recipiente seco, bem fechado, em ambiente fresco, protegido da exposição prolongada à umidade e luz. Evitar oxidantes fortes e extremos de pH. Utilizar controles padrão para geração de poeira e fornecer ventilação local exaustora adequada ao manusear pós em escala. Para informações detalhadas de riscos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (SDS) específica do produto e a legislação local.
