Cloridrato de Difenerfdramina (16-11-7) Propriedades Físicas e Químicas
Cloridrato de Difenerfdramina
Sal cloridrato da difenidramina, um anti-histamínico H1 de primeira geração comumente fornecido como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e referência analítica para desenvolvimento de formulação e controle de qualidade.
| Número CAS | 16-11-7 |
| Família | Anti-histamínicos etanolaminas |
| Forma Típica | Pó cristalino branco |
| Grau Comum | BP, EP, JP, USP |
O cloridrato de difenidramina é o sal monohidratado do cloridrato da difenidramina, um derivado da etanolamina amina terciária da classe dos éteres benzhidril. Estruturalmente, consiste em uma cadeia lateral terciária dimetilaminoetílica ligada via ligação éter a uma unidade benzhidril (difenilmetil), produzindo uma molécula com dois anéis aromáticos e um nitrogênio básico único. Como sal cloridrato, a molécula existe predominantemente na forma protonada de amônio em pH ácido a fisiológico, o que aumenta significativamente a solubilidade aquosa em relação à base livre. A baixa área superficial polar topológica calculada (TPSA = 12,5) e a presença de extensa superfície aromática conferem lipofilicidade intrínseca para a base livre, enquanto a forma salina iônica equilibra isso para produzir um composto que é permeável à membrana (base livre) e altamente dispersível em água (sal).
Eletronicamente, o sítio básico é uma amina terciária alifática prontamente protonada; o oxigênio éter e a amina terciária fornecem dois sítios fracos de aceitador de ligações de hidrogênio e um doador de ligações de hidrogênio está presente apenas em contextos protonados (sais/solvatos). A molécula é quimicamente um éter aromático e um sal de amina terciária alifática; é sensível a oxidantes fortes e ambientes redutores, podendo escurecer lentamente sob exposição prolongada à luz. Farmacologicamente, é um antagonista clássico de primeira geração do receptor de histamina H1 com penetração no sistema nervoso central (sedação) e atividade antimuscarínica; essas propriedades de classe conduzem grande parte de seu uso clínico e em formulações.
Grau comercial comum reportado para esta substância inclui: BP, EP, JP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
O cloridrato de difenidramina é fornecido e encontrado como pó cristalino branco a quase branco, com sabor amargo e entorpecente, inodoro. Solução aquosa a 5% apresenta pH na faixa de 4–6, consistente com a presença do sal de amônio terciário protonado. A solubilidade em água é alta para a forma salina cloridrato e as soluções aquosas são ácidas.
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual de dados.
Ponto de Fusão
Ponto de fusão (relatado): \(331\) a \(338\,^\circ\mathrm{F}\).
O ponto de fusão relativamente alto relatado (expressado conforme fornecido) é consistente com um sólido iônico cristalino (sal) exibindo considerável estabilização da rede cristalina em comparação com a base livre neutra. Esse empacotamento cristalino contribui para a estabilidade da formulação em muitas formas sólidas de dosagem.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
- Solubilidade aquosa relatada (média a pH 7,4): \(>43.8\,\mu\mathrm{g}\,\mathrm{mL}^{-1}\).
- Solubilidade relatada a \(70,7\,^\circ\mathrm{F}\): \(\geq 100\,\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\).
Como sal cloridrato, o composto é marcadamente mais dispersível em água do que a base livre neutra; a protonação da amina terciária aumenta a polaridade e a taxa de dissolução. A solubilidade depende do pH, pois a base livre é menos solúvel em pH mais alto, onde ocorre desprotonação, enquanto o sal permanece altamente solúvel em pH neutro e ácido. Essas características tornam o cloridrato adequado para formulações orais de liberação imediata, líquidas orais e preparações tópicas aquosas/anti-coceira.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade disponível no contexto atual de dados.
Qualitativamente, a funcionalidade básica é uma amina terciária alifática que forma o sal cloridrato; em condições aquosas com pH neutro e ácido, a espécie dominante é o sal de amônio protonado (solúvel em água), enquanto a base livre é substancialmente menos polar. Este estado de protonação em pH fisiológico contribui para a distribuição farmacocinética da molécula (equilíbrio entre solubilidade aquosa e permeabilidade de membrana).
Reatividade e Estabilidade
O cloridrato de difenidramina gera soluções aquosas ácidas e neutraliza bases. Pode reagir com agentes oxidantes ou redutores fortes e pode catalisar ou participar de reações secundárias sob condições altamente reativas. O material escurece lentamente quando exposto à luz, indicando alguma instabilidade fotoquímica ou oxidativa ao longo do tempo. Quando aquecido até decomposição, materiais contendo este cloridrato podem emitir gases tóxicos como óxidos de nitrogênio e cloreto de hidrogênio. Soluções aquosas e derramamentos devem ser manejados para evitar exposição e decomposição desnecessárias.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: C17H22ClNO
- Massa molecular: \(291.8\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Massa exata/mono isotópica: 291.1389920
Estes valores correspondem à composição 1:1 do sal (difenidramina · HCl).
LogP e Características Estruturais
Não há valor experimental de logP disponível no contexto atual de dados.
Características estruturais relevantes para particionamento e permeabilidade: - Dois anéis fenólicos (grupo benzhidril) conferem área hidrofóbica substancial na base livre. - Formação do sal na amina terciária aumenta notavelmente a solubilidade aquosa ao mesmo tempo em que reduz a lipofilia aparente do sal sólido/formulado. - Descritores físico-químicos (computados): TPSA = 12,5; número de doadores de ligações de hidrogênio = 1; número de aceitadores de ligações de hidrogênio = 2; número de ligações rotacionais = 6. Estes parâmetros indicam uma molécula com baixa área superficial polar e flexibilidade conformacional moderada; a base livre é lipofílica o suficiente para penetração central, enquanto o sal permite formulação aquosa prática.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES: CN(C)CCOC(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2.Cl
- InChI: InChI=1S/C17H21NO.ClH/c1-18(2)13-14-19-17(15-9-5-3-6-10-15)16-11-7-4-8-12-16;/h3-12,17H,13-14H2,1-2H3;1H
- InChIKey: PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N
Estes identificadores correspondem à conectividade do cloridrato monohidratado de difenidramina e são adequados para indexação eletrônica inequívoca e uso em quimioinformática.
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- CAS (conforme fornecido no cabeçalho): 16-11-7
- Strings CAS alternativos presentes no material-fonte (exemplos): 147-24-0 (parente/relacionado)
- Número EC (EINECS): 205-687-2
- UNII: TC2D6JAD40
- ID ChEMBL: CHEMBL1620
- ID DSSTox: DTXSID4020537
- KEGG: C07784; D00669
- Números NSC: 756729; 33299
- RXCUI: 1362
(Os identificadores listados acima aparecem nos metadados disponíveis da substância e podem ser usados para aquisição, referenciamento regulatório e controle de estoque.)
Sinônimos e Nomes Independentes da Marca
Sinônimos comuns e nomes sistemáticos relatados incluem: - Cloridrato de difenidramina - Difenidramina HCl - 2-benzidroxietanamida N,N-dimetil; cloridrato - 2-(Difeniilmetoxi)-N,N-dimetiletanamida cloridrato - N-(2-Difeniilmetoxietil)-N,N-dimetilamina cloridrato - Benadryl (sinônimo comercial presente em listas de fornecedores/produtos) - Cloridrato de Dimedrol
Um grande conjunto de sinônimos comerciais e fornecidos pelo depositante está associado a este ingrediente farmacêutico ativo em diversas formulações e materiais de referência.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
O cloridrato de difenidramina é amplamente utilizado como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) em terapias anti-histamínicas. Como antagonista H1 de primeira geração, é empregado no tratamento de sintomas alérgicos (urticária, prurido), cinetose, náusea e vômito, insônia (auxílio temporário para sono) e como agente antitussígeno adjunto em algumas formulações. Também possui efeitos antimuscarínicos que contribuem tanto para ações terapêuticas (ex.: antiemético) quanto para o perfil de efeitos adversos (sedação, boca seca, retenção urinária).
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
O sal cloridrato é a forma preferida para sólidos orais, líquidos orais, produtos tópicos anti-prurido e produtos combinados (ex.: com analgésicos ou descongestionantes) devido à sua solubilidade aquosa favorável e propriedades de manuseio. Considerações de formulação incluem controle da exposição à luz (escurecimento lento), compatibilidade de excipientes para limitar a degradação e seleção de formas farmacêuticas que minimizem efeitos sedativos quando apropriado. O sal é utilizado em comprimidos de liberação imediata, cápsulas, xaropes, cremes/loções tópicas e em alguns padrões analíticos e materiais de referência.
Se forem necessárias resumos detalhados de aplicações específicas para produtos, a seleção é tipicamente orientada pela solubilidade do sal, faixa de dose e perfil farmacodinâmico conhecido.
Especificações e Categorias
Tipos Típicos de Categoria (Farmacêutica, Analítica, Técnica)
Designações de grau farmacopéico e comercial reportadas para esta substância incluem: BP, EP, JP, USP.
Os tipos de categoria mais comuns distribuídos no comércio e na indústria são: - Grau farmacêutico (farmacopéico) para uso como IFA em produtos farmacêuticos. - Grau analítico/reagente para ensaios, cromatografia e padrões de referência. - Grau técnico para usos laboratoriais não clínicos e de fabricação.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
O material de grau farmacopéico é fornecido com certificados especificando identidade, teor, solventes residuais e limites de impurezas; padrões analíticos são disponibilizados como materiais de referência certificados em solução ou sólido. Atributos típicos de qualidade monitorados na fabricação e liberação incluem aparência organoléptica (pó cristalino branco), teor/potência por HPLC validado ou titulação, solventes residuais, teor de água, metais pesados e limites microbiológicos quando aplicável. Alguns fornecedores oferecem soluções certificadas formuladas sem conservantes ou com solventes específicos para fluxos analíticos.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
- Toxicidade aguda relatada: DL50 \(= 500\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (oral, rato).
- O perfil de toxicidade inclui efeitos proeminentes no sistema nervoso central (sedação, sonolência, ataxia), efeitos anticolinérgicos (boca seca, visão turva, retenção urinária, taquicardia), sintomas gastrointestinais e, em situações de overdose, síndrome anticolinérgica grave, convulsões e comprometimento cardiorrespiratório.
- Considerações reprodutivas e de desenvolvimento: potencial para efeitos na lactação e possíveis efeitos adversos em lactentes amamentados com doses maternas elevadas ou prolongadas; sinais de risco reprodutivo foram reportados em estudos animais sob certas condições.
- Efeitos crônicos/órgão-alvo: estudos em animais reportaram evidências inconclusivas para certos achados neoplásicos em ratos em estudos com alta dose por alimentação; não há classificação definitiva de carcinogenicidade em humanos indicada no material disponível.
- Riscos de combustão/decomposição: na decomposição térmica, o material pode emitir óxidos de nitrogênio e cloreto de hidrogênio; incêndios devem ser combatidos com meios extintores apropriados e proteção respiratória.
Evite ingestão, inalação de poeira e contato prolongado com a pele. Em caso de suspeita de overdose, é necessário tratamento médico de suporte e sintomático; não existe antídoto universal específico, mas toxicidade anticolinérgica grave foi tratada clinicamente com fisostigmina em cenários selecionados e medidas de suporte incluindo benzodiazepínicos para agitação/crises convulsivas.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
- Armazenar protegido da luz, em temperaturas ambiente, em recipientes bem fechados para minimizar degradação e escurecimento.
- Manusear sólidos e pós para minimizar a geração de poeira; para pesagem e diluição do material puro, utilizar controles de engenharia adequados (ventilação exaustora local) e equipamentos de proteção individual (luvas, proteção ocular, jaleco). Para etapas de manuseio de alta pureza, recomenda-se uma estratégia de proteção respiratória como respirador de meia-face com cartuchos para vapores orgânicos/gases ácidos e filtros de partículas, onde houver exposição potencial a poeira ou vapores.
- Resposta a pequenos derramamentos: umedecer o sólido derramado com água e recolher o material umedecido em recipientes adequados, limpar resíduos com água e sabão e descartar os resíduos conforme regulamentação local.
- Combate a incêndios: utilizar extintores de pó químico seco, dióxido de carbono ou do tipo Halon conforme orientações gerais para sólidos orgânicos combustíveis; evitar inalação dos gases da combustão e usar aparelho respiratório autônomo apropriado se necessário.
- Para informações detalhadas sobre riscos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
