Duloxetina (18-10-5) Propriedades Físico-Químicas
Duloxetina
Ingrediente farmacêutico ativo (IFA) de pequena molécula, classificado como inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI), utilizado em desenvolvimento farmacêutico, formulação e metodologias analíticas.
| Número CAS | 18-10-5 |
| Família | Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI) |
| Forma típica | Pó ou sólido cristalino |
| Normas comerciais | EP, USP |
A duloxetina é um fármaco de pequena molécula pertencente à classe estrutural de antidepressivos aril-éter substituídos do tipo fenil/heteroaril propanamina (inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, SNRI). A molécula contém um éter naftílico substituído ligado a uma 3-propanamina quiral, N-metilada, contendo um substituinte tiofeno; a estrutura apresenta um centro estereogênico definido (enantiômero S na forma ativa) e uma amina secundária ionizável. As características eletrônicas chave incluem um cromóforo naftaleno policíclico apolar que contribui para a lipofilicidade e um centro básico localizado (a amina secundária) que é protonado em condições fisiológicas/ácidas, produzindo formas salinas facilmente isoláveis (notavelmente o cloridrato) utilizadas em formulações orais.
Funcionalmente, o composto é moderadamente lipofílico (valores de log P em torno de 4), apresenta baixa solubilidade aquosa em sua forma de base livre e uma área polar superficial topológica compatível com boa penetração no sistema nervoso central. A amina básica exibe uma constante de dissociação mensurável em sistemas solventes mistos, e a molécula é quimicamente suscetível a vias de hidrólise mediadas por ácido, que podem reduzir a biodisponibilidade oral caso medidas formulatórias (por exemplo, revestimento entérico, formação de sais) não sejam empregadas. O grupamento naftílico é um provável sítio de metabolismo oxidativo e degradação fotoquímica/oxidativa sob condições forçadas, enquanto o heterociclo terciário contendo enxofre (tiofeno) contribui para a estabilização aromática geral.
Farmacêuticamente, a duloxetina é amplamente utilizada como ingrediente farmacêutico ativo oral para indicações relacionadas ao humor e dor crônica; o sal cloridrato é a forma de formulação comumente encontrada em produtos medicinais. Os graus comerciais comuns relatados para esta substância incluem: EP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Estado Sólido
Descrição física: sólido; descrito como sólido branco a branco ligeiramente acastanhado. Não há valor experimental estabelecido para a densidade cristalina ou a granel da base livre disponível no contexto dos dados atuais. Um ponto de fulgor de 9,7 °C (49,5 °F) (copa fechada) é relatado para uma forma do material, indicando preocupações de inflamabilidade para formas voláteis ou expostas a solventes durante o manuseio e processamento.
Ponto de Fusão
Não há valor experimental estabelecido para esta propriedade disponível no contexto dos dados atuais.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Solubilidade aquosa relatada (base livre, contexto experimental não especificado): \(2.96\times10^{-3}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). A base livre é, portanto, apenas ligeiramente solúvel em água; formulações farmacêuticas relevantes empregam o sal cloridrato para aumentar a solubilidade aquosa e permitir dosagem oral reprodutível. Relata-se que a molécula é suscetível à hidrólise em ambientes ácidos; essa vulnerabilidade química possui consequências práticas na formulação (revestimentos entéricos ou formas salinas são usados para proteger o fármaco durante o trânsito gástrico). Os descritores experimentais de partição medidos são consistentes com lipofilicidade moderada a alta (ver entradas de LogP abaixo), que se correlaciona com dissolução lenta em meio aquoso para a forma não salina e uma tendência de alta ligação a proteínas plasmáticas.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
A molécula contém uma amina secundária protonável. Uma constante de dissociação reportada em mistura dimetilformamida:água (66:34) é \(\mathrm{p}K_a = 9.6\). Em meios aquosos fisiológicos, o centro básico estará predominantemente protonado em pH neutro, favorecendo a formação de sais solúveis em água (por exemplo, cloridrato). A escolha do sal e o controle de pH são, portanto, alavancas importantes para ajustar solubilidade, taxa de dissolução e absorção.
Reatividade e Estabilidade
Relata-se que a duloxetina é estável sob condições de armazenamento recomendadas. Considerações sobre reatividade química a partir de resumos experimentais e dados de segurança incluem incompatibilidade com agentes oxidantes e redutores fortes, ácidos fortes, cloretos de ácido/anhídridos e metais alcalinos. A presença de um cromóforo naftílico sugere suscetibilidade à fotodegradação (fotólise direta) sob exposição UV e oxidação metabólica (hidroxilação naftílica é uma via metabólica principal). Hidrólise mediada por ácido é uma preocupação prática de estabilidade para a base livre durante formulação e administração. Para processamento e resposta a emergências, recomenda-se o uso de equipamentos à prova de explosão e controle de fontes de ignição devido aos riscos de inflamabilidade e vapores para certas preparações do material.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: C18H19NOS
- Massa molecular: 297.4 (unidade reportada: \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\))
- Massa exata/monoisotópica: 297.11873540
LogP e Características Estruturais
- LogP calculado XLogP3 (descritor): 4.3
- LogP experimental/outros reportados: 4
Esses valores indicam lipofilicidade moderada a alta, consistente com os substituintes naftílico e tiofeno poliaromáticos. A área polar superficial topológica (TPSA) é 49.5 \(\text{Å}^2\), valor compatível com penetração no sistema nervoso central. Contagem de ligações de hidrogênio: doador = 1, aceitador = 3; contagem de ligações rotativas = 6. Alta ligação a proteínas (>90% reportada) e um grande volume aparente de distribuição (Vd reportado ≈ 1620–1800 L) são consistentes com o perfil lipofílico e distribuição tecidual extensa.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: CNCCC@@HOC2=CC=CC3=CC=CC=C32
InChI: InChI=1S/C18H19NOS/c1-19-12-11-17(18-10-5-13-21-18)20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15(14)16/h2-10,13,17,19H,11-12H2,1H3/t17-/m0/s1
InChIKey: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número CAS: 18-10-5
- Número CE: 601-438-0
- UNII: O5TNM5N07U
- ChEBI: CHEBI:36795
- ChEMBL: CHEMBL1175
- DrugBank: DB00476
- Código ATC: N06AX21
(Identificadores adicionais de registro e códigos de acesso a bancos de dados estão disponíveis na documentação do produto e regulatória.)
Sinônimos e Nomes Não Comerciais
Sinônimos e nomes sistemáticos comuns reportados para o composto incluem: Duloxetina; (S)-Duloxetina; LY248686; (3S)-N‑metil‑3‑naftalen‑1‑iloxi‑3‑tiofen‑2‑ilpropan‑1‑amina; duloxetina; Yentreve. Note que produtos farmacêuticos são tipicamente fornecidos como o sal cloridrato de duloxetina em formas farmacêuticas.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A duloxetina é utilizada como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) em medicamentos orais sistêmicos voltados para o transtorno depressivo maior, transtorno de ansiedade generalizada e uma variedade de condições de dor crônica (incluindo neuropatia periférica diabética, fibromialgia e dor musculoesquelética crônica). Também é usada em algumas jurisdições regulatórias para incontinência urinária de esforço em mulheres. O sal de cloridrato é a forma de formulação empregada nos produtos comercializados.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
Considerações chave para a formulação decorrem da baixa solubilidade aquosa da base livre da molécula, susceptibilidade à degradação mediada por ácido em condições gástricas e lipofilicidade moderada a alta. Estratégias farmacêuticas típicas incluem a conversão para o sal de cloridrato para aumentar a solubilidade aquosa e o uso de revestimentos entéricos ou formas farmacêuticas de liberação modificada para atenuar a hidrólise gástrica e controlar a cinética de absorção. A biodisponibilidade oral é reportada em aproximadamente 50% com variabilidade interindividual substancial; o Tmax pode ser retardado por fatores de formulação e alimento. O metabolismo hepático extensivo (principalmente CYP1A2 e CYP2D6) governa a eliminação e informa o risco de interações medicamentosas durante o desenvolvimento.
Especificações e Categorias
Tipos Típicos de Categoria (Farmacêutica, Analítica, Técnica)
Nas cadeias de suprimento comerciais, a duloxetina é encontrada em material de grau farmacêutico destinado ao uso como IFA, e em padrões de referência analíticos. Conceitos típicos de categoria incluem grau farmacêutico (para formulação de produtos medicamentosos) e graus analítico/técnico para controle de qualidade e pesquisa. A substância é fornecida em formas salinas farmacêuticas aceitáveis (mais comumente o cloridrato) para uso na fabricação e formulação.
Grades comerciais reportadas: EP, USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade controlados para fabricação de IFA e excipientes incluem identidade, ensaio/potência, perfil de substâncias relacionadas/impurezas (incluindo solventes residuais e impurezas relacionadas ao processo), pureza enantiomérica (centro estereogênico definido), tamanho/distribuição de partículas para processamento de dosagem sólida e íons contra-residuais para sais. Dada a propensão da substância à transformação mediada por ácido e metabolismo oxidativo, as especificações normalmente abordam degradantes relacionados à estabilidade e fotostabilidade. Certificado de análise e documentação específica do lote são utilizados para garantir rastreabilidade e conformidade com especificações farmacopeicas ou do adquirente.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
A duloxetina possui atividade farmacológica associada à inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina; preocupações clínicas de segurança relevantes à exposição ocupacional e clínica incluem risco de hepatotoxicidade, toxicidade serotoninérgica (síndrome serotoninérgica) na presença de agentes serotoninérgicos adicionais e efeitos neuropsiquiátricos que requerem monitoramento clínico em pacientes. Valores agudos de DL50 oral reportados em roedores: oral, rato DL50 macho = \(491\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\); fêmea = \(279\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\). O composto apresenta alta ligação proteica (>90%) e o metabolismo hepático predomina; indivíduos com insuficiência hepática apresentam exposição significativamente aumentada e depuração reduzida. Overdose pode causar depressão do SNC, convulsões, síndrome serotoninérgica, instabilidade autonômica e, em casos graves, desfechos fatais.
Como a duloxetina é um ingrediente farmacêutico ativo, deve-se evitar liberação ambiental descontrolada e seguir regulamentos apropriados para o manejo de resíduos farmacêuticos. Para uso clínico, informações estabelecidas em aviso em caixa para efeitos da classe antidepressiva e risco de suicídio em certos grupos etários fazem parte da rotulagem do produto e gerenciamento de risco clínico.
Diretrizes para Armazenamento e Manuseio
Condições de armazenamento recomendadas para manuseio do material e retenção a longo prazo incluem manter os recipientes bem fechados em local seco e bem ventilado; uma temperatura de armazenamento recomendada indicada para algumas apresentações do material é −20 °C. Para operações de fabricação e laboratório, utilize controles padrão de boas práticas de fabricação (GMP) farmacêuticas: controles de engenharia para limitar exposição por inalação, sistemas fechados sempre que possível e ventilação local exaustora adequada. Equipamento de proteção individual (EPI) recomendado para manuseio inclui luvas resistentes a produtos químicos, proteção ocular/facial e vestuário de proteção; em situações com exposição potencial de aerossóis, utilize proteção respiratória certificada adequadamente. Em caso de derramamentos, remova fontes de ignição, ventile a área, evite o descarte em redes de esgoto e recolha o material com ferramentas antideflagrantes em recipientes adequados para descarte conforme normas locais.
Para manejo de exposição aguda: não há antídoto específico para duloxetina; cuidados de suporte e tratamento sintomático são fundamentais. Em suspeita de toxicidade serotoninérgica, antagonistas da serotonina e medidas de suporte agressivas podem ser necessárias. Para informações detalhadas sobre perigo, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
