Olomorasib (2771246-13-8) Propriedades Físicas e Químicas
Olomorasib
Olomorasib é um inibidor de KRAS G12C de molécula pequena, disponível para administração oral, fornecido para P&D farmacêutico e desenvolvimento pré-clínico, comumente utilizado em química medicinal, ensaios celulares e estudos de formulação.
| Número CAS | 2771246-13-8 |
| Família | Heterociclos benzotiofeno / molécula pequena heterocíclica |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comuns | BP, EP |
Olomorasib é um candidato a fármaco oncológico sintético de molécula pequena, pertencente à classe dos derivados heterocíclicos de benzotiofeno halogenado–pirazino/benzoxazocin. Estruturalmente, combina um núcleo heteroaromático policíclico fundido a um sistema de anel saturado pirazino‑oxazocin portando um substituinte acriloil (prop-2-enoil) ligado ao nitrogênio; a molécula contém múltiplos heteroátomos (N, O, S) e halogênios (Cl, F) que conferem uma característica mista polar‑lipofílica. A arquitetura apresenta um único centro estereogênico definido, flexibilidade conformacional limitada (baixo número de ligações rotativas) e uma alta área superficial polar topológica calculada consistente com múltiplos sítios aceitadores de ligações de hidrogênio, juntamente com um único doador de ligação de hidrogênio.
Eletronicamente, a molécula é moderadamente lipofílica (XLogP calculado de 4,8) enquanto mantém uma superfície polar substancial (TPSA 128 \(\text{Å}^2\)), o que é um equilíbrio comum em inibidores orais direcionados a quinases e GTPases, projetados para interagir com bolsões proteicos rasos e formar múltiplos contatos polares. A presença do grupo acriloil introduz um aceitador eletrofílico tipo Michael que pode conferir potencial para ligação covalente ou reversível covalente a resíduos nucleofílicos em sítios ativos proteicos; outros grupos funcionais (nitrila, amina terciária, aromáticos halogenados, heterociclo sulfídico) são comparativamente estáveis em condições brandas. Essas características regem o comportamento ácido‑base, permeação através de membranas, suscetibilidade metabólica e aspectos de formulação.
Farmacologicamente, o olomorasib atua como um inibidor seletivo para mutantes oncogênicos KRAS G12C, disponível para administração oral, e foi desenvolvido para indicações antineoplásicas que dependem da inibição da sinalização mediada por KRAS G12C. Seu desenho em química medicinal reflete a necessidade de balancear residência no alvo, biodisponibilidade oral e estabilidade metabólica, minimizando reatividade fora do alvo. Os graus comerciais comuns reportados para esta substância incluem: BP, EP.
Propriedades Físico-químicas Básicas
Densidade e Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Atributos do estado sólido (forma cristalina, polimorfismo, estado de hidrato/solvato) não são relatados aqui; esses fatores são importantes para fabricação em larga escala, formulação e estabilidade, e portanto devem ser caracterizados durante o desenvolvimento usando DRX de pó (PXRD), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e análise termogravimétrica.
Ponto de Fusão
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Qualitativamente, a combinação de lipofilicidade moderada (XLogP 4,8) e alta TPSA (128 \(\text{Å}^2\)) sugere solubilidade aquosa limitada na forma neutra e potenciais compensações entre dissolução e permeabilidade comuns a fármacos orais de elevado peso molecular. Estratégias típicas de formulação para tais compostos incluem redução do tamanho de partícula, dispersões sólidas amorfas, formulações lipidicas, abordagens de pró-farmaco, ou uso de excipientes solubilizantes para atingir exposição oral adequada.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Qualitativamente, a molécula contém funcionalidade amina terciária básica heterocíclica dentro do anel pirazino e um grupo amino aromático primário no fragmento benzotiofeno. A contagem de um único doador de ligação de hidrogênio (1) reportada é consistente com a presença do NH amino primário. A protonação sob pH fisiológico a ácido ocorre muito provavelmente no nitrogênio terciário do anel pirazino; o substituinte amino aromático terá basicidade atenuada devido à conjugação com o sistema heteroaromático. Globalmente, o olomorasib deve exibir comportamento anfotérico dominado por um sítio básico ionizável dentro das faixas de pH biologicamente relevantes, o que pode influenciar solubilidade, permeabilidade membranar e distribuição tecidual.
Reatividade e Estabilidade
O motivo estrutural inclui uma amida α,β‑insaturada (acríloil) que constitui um aceitador eletrofílico tipo Michael; este grupo funcional pode sofrer adição tipo Michael com nucleófilos fortes (ex.: tiois) sob condições apropriadas e é um potencial sítio para interação covalente com cadeias laterais nucleofílicas em proteínas. Os sistemas nitrila e aromáticos halogenados são quimicamente robustos sob muitos processos e condições de armazenamento, enquanto as aminas terciárias heterocíclicas e ligações éter são mais suscetíveis a transformações metabólicas (N-desalquilação, oxidação) em sistemas biológicos.
Do ponto de vista da estabilidade, compostos contendo ligações duplas eletrofílicas devem ser avaliados para degradação induzida por nucleófilos, hidrólise em condições fortemente ácidas/básicas e potencial para degradação foto ou oxidativa durante o manuseio. Testes apropriados de estabilidade (estudos de degradação forçada) são recomendados para definir controles de formulação e embalagem.
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: C25H19ClF2N4O3S
- Peso molecular: 529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Massa exata: 528.0834457
- Massa monoisotópica: 528.0834457
Estes valores situam o olomorasib próximo ao limite superior dos fármacos orais convencionais de molécula pequena, o que tem implicações para permeabilidade, formulação e estratégia posológica.
LogP e Características Estruturais
- XLogP calculado: 4.8
- Área superficial polar topológica (TPSA): 128 \(\text{Å}^2\)
- Contagem de doadores de ligação de hidrogênio: 1
- Contagem de aceitadores de ligação de hidrogênio: 8
- Contagem de ligações rotativas: 2
- Carga formal: 0
- Contagem de centros estereogênicos definidos: 1
- Complexidade: 952
O alto XLogP combinado com TPSA substancial indica uma molécula com capacidade tanto para interações polares quanto lipofilicidade significativa; tal perfil frequentemente correlaciona-se com solubilidade aquosa moderada a baixa, mas efetiva ligação ao alvo via contatos hidrofóbicos e polares combinados. A baixa contagem de ligações rotativas sugere flexibilidade conformacional limitada, o que pode favorecer a ligação com benefício entálpico e melhorar a estabilidade metabólica.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES: C=CC(=O)N1CCN2C@HCCOC3=C(C(=C(C=C3C2=O)F)C4=C5C(=C(SC5=C(C=C4)F)N)C#N)Cl
- InChI: InChI=1S/C25H19ClF2N4O3S/c1-2-18(33)31-6-7-32-12(11-31)5-8-35-22-14(25(32)34)9-17(28)20(21(22)26)13-3-4-16(27)23-19(13)15(10-29)24(30)36-23/h2-4,9,12H,1,5-8,11,30H2/t12-/m0/s1
- InChIKey: OZUPICRWMLEFCS-LBPRGKRZSA-N
Esses identificadores canônicos suportam uma representação estrutural inequívoca para aquisição, formulação e documentação regulatória.
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- CAS: 2771246-13-8
- UNII: C2VJ83PSN7
- Código NCI Thesaurus: C181751
Outros identificadores internos ou de repositórios estão disponíveis em registros organizacionais usados durante os processos de desenvolvimento e submissão.
Sinônimos e Denominações Independentemente de Marca
Sinônimos fornecidos pelo depositante incluem (strings exatas): Olomorasib, LY3537982, C2VJ83PSN7, LY-3537982, RefChem:1093882, 2771246-13-8, Inibidor de KRAS G12C 19, 2649788-46-3, 2-Amino-4-[(4aS)-8-cloro-10-flúor-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-il)-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-7-fluorobenzotieno[b]carbo nitrilo, 4-((S)-3-ACRILOIL-8-CLORO-10-FLÚOR-12-OXO-2,3,4,4A,5,6-HEXAHIDRO-1H,12H-BENZO[B]PIRAZINO[1,2-E][1,5]OXAZOCIN-9-IL)-2-AMINO-7-FLUOROBENZOTIENO-3-CARBONITRILO, olomorasib [INN], orb1690700, SCHEMBL23496727, EX-A6653, NSC853962, AKOS040757943, NSC-853962, DA-64768, HY-132980, CS-0311440, F78016, 2-amino-4-[(4aS)-8-cloro-10-flúor-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-il)-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-7-fluoro-Benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo, 2-Amino-4-[(4R)-8-cloro-10-flúor-12-oxo-3-(prop-2-enoil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-7-fluoro-1-benzotiofeno-3-carbonitrilo, 4-[(13aS)-10-cloro-8-flúor-6-oxo-2-prop-2-enoil-1,3,4,12,13,13a-hexahidropirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-2-amino-7-flúoro-1-benzotiofeno-3-carbonitrilo, Benzo[b]tiofeno-3-carbonitrilo, 2-amino-4-[(4aS)-8-cloro-10-flúor-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-il)-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxocin-9-il]-7-fluoro-, (4R)-
(Também listados sob sinônimos removidos em alguns conjuntos de dados: OLOMORASIB [USAN], A946319 e nomes sistemáticos relacionados.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
Olomorasib está desenvolvido como ingrediente farmacêutico ativo administrável por via oral, direcionado à substituição oncogênica KRAS G12C; funciona como um inibidor seletivo da sinalização dependente de KRAS G12C com potencial atividade antineoplásica. Seu projeto molecular — combinando um elemento de reconhecimento heteroaromático com um grupo acripilo eletrofílico — é consistente com estratégias modernas de inibidores covalentes direcionados para alcançar alta seletividade e prolongada interação com o alvo.
Em contextos de manufatura e P&D, olomorasib é manuseado como substância farmacêutica para formulação em formas farmacêuticas orais e como intermediário em química medicinal durante a otimização de candidatos e síntese de análogos.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
O desenvolvimento de formulações deve considerar o elevado peso molecular do composto (529,0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)), lipofilicidade moderada a alta (XLogP 4,8) e alta superfície polar de área total (TPSA) de 128 \(\text{Å}^2\), fatores que juntos podem apresentar desafios quanto à solubilidade aquosa e absorção oral. As atividades de desenvolvimento normalmente incluem: - Caracterização do estado sólido (polimorfismo, triagem de solvatos/hidretos). - Perfil de solubilidade e dissolução em faixas de pH variadas. - Seleção de estratégias de formulação adequadas (ex.: engenharia de partículas, dispersões amorfas, sistemas baseados em lipídeos ou inclusão de solubilizantes) para otimização da biodisponibilidade. - Avaliação da estabilidade metabólica e de metabólitos reativos considerando o grupo acripilo eletrofílico.
Não há resumo conciso de aplicações além de seu papel como inibidor oralmente ativo de KRAS G12C disponível no contexto dos dados atuais.
Especificações e Graus
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Os conceitos típicos de graus aplicáveis ao desenvolvimento e fornecimento comercial de substâncias farmacêuticas incluem: - Grau farmacêutico (para fabricação de produtos farmacêuticos clínicos e comerciais). - Grau analítico/pesquisa (para desenvolvimento de métodos e estudos in vitro). - Grau técnico (para pesquisa não clínica ou intermediários de processo).
Graus comerciais reportados para olomorasib incluem: BP, EP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade relevantes para o desenvolvimento de especificações incluem identidade (estrutura, estereoquímica), ensaio (potência do princípio ativo), impurezas relacionadas (relacionadas ao processo e degradação), solventes residuais, conteúdo de água, forma polimórfica, distribuição do tamanho de partículas e limites microbiológicos conforme apropriado. Para substâncias contendo grupos funcionais eletrofílicos, o controle de impurezas reativas relacionadas e a qualificação de potenciais impurezas genotóxicas são considerações típicas durante a definição das especificações.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
Não são fornecidos pontos finais toxicológicos quantitativos (ex.: DL50) no contexto dos dados atuais.
Como uma pequena molécula medicinal que contém um grupo acripilo eletrofílico, olomorasib deve ser manuseado com cautela: o eletrofílico pode reagir com nucleófilos e pode apresentar riscos de sensibilização ou irritação local. Precauções gerais incluem evitar contato com pele e olhos, minimizar a inalação de poeira ou aerossóis e utilizar controles de engenharia adequados (ex.: ventilação local exaustora) e equipamento de proteção individual (luvas, proteção ocular, jaleco). Controles de exposição ocupacional e classificação de riscos devem ser determinados a partir da documentação de segurança específica do produto.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Informações de Segurança (FIS) específica do produto e legislação local.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Armazenar em recipiente bem fechado, em local fresco, seco, protegido da luz e umidade. Minimizar exposição a nucleófilos fortes e condições oxidantes que possam reagir com o grupo acripilo. Para armazenamento de longo prazo, utilizar embalagens que impeçam a entrada de umidade e oxigênio; considerar atmosfera inerte se indicado por estudos de estabilidade. Manusear sob capela química ao dispensar pós; evitar geração de poeira e implementar rotinas de limpeza para prevenir contaminação cruzada.
