Procaína (59-46-1) Propriedades Físicas e Químicas
Procaína
Ingrediente farmacêutico ativo anestésico local do tipo éster utilizado em formulações farmacêuticas e pesquisas, comumente fornecido como base livre ou como sal cloridrato para processamento na fabricação e análises laboratoriais.
| Número CAS | 59-46-1 |
| Família | Ésteres de benzoato (anestésicos locais) |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Grades Comuns | BP, EP, USP |
A procaína é um anestésico local do tipo aminoéster pertencente à classe estrutural dos p-aminobenzoatos substituídos (ésteres de benzoato). Estruturalmente consiste em um éster de para-aminobenzoato ligado a uma cadeia lateral 2-di(etilamino)etílica; a molécula contém uma amina terciária alifática e um anel aromático do tipo anilina com grupo amino livre. A estrutura eletrônica é caracterizada por um carbonila do éster localizado adjacente ao anel aromático (influência retirada/aceitadora de elétrons sobre a susceptibilidade à hidrólise) e um centro amino terciário básico que é protonado sob condições fisiológicas a levemente alcalinas, produzindo um cátion conjugado capaz de se ligar aos canais de sódio dependentes de voltagem.
Como aminoéster, a procaína é susceptível à hidrólise enzimática pelas plasma (pseudo)colinesterases, formando ácido para-aminobenzoico (PABA) e 2-di(etilamino)etanol como metabólitos primários; essa rápida hidrólise enzimática explica sua curta meia-vida sistêmica. A molécula é moderadamente polar com uma área superficial polar topológica calculada de 55,6 e capacidade limitada para ligações de hidrogênio (um doador, quatro aceitadores); essas características conferem solubilidade aquosa moderada para a base livre e alta solubilidade para sais comumente usados (cloridrato, nitrato). Estimativas de lipofilicidade são baixas a moderadas (\(\log P\) ≈ 1,8–2,1), coerentes com rápida difusão nos tecidos, porém acumulando-se pouco a longo prazo em compartimentos altamente lipofílicos.
A procaína possui relevância farmacêutica estabelecida como anestésico local de ação curta para infiltração, bloqueio nervoso periférico e procedimentos neuraxiais; historicamente comercializada sob o nome comum “Novocaína”, foi amplamente substituída em muitos contextos clínicos por anestésicos do tipo amida, mas permanece um protótipo de anestésico éster e intermediário em várias formulações. Grades comerciais comuns relatadas para essa substância incluem: BP, EP, USP.
Propriedades Fisicoquímicas Básicas
Densidade e Estado Sólido
Não há valor experimentalmente estabelecido disponível para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Ponto de Fusão
Foram reportados múltiplos pontos de fusão experimentais para diferentes formas:
- Base livre: \(61\,^\circ\mathrm{C}\) (repetidamente reportado como mp: 61 \(^\circ\)C).
- Base livre (dihidratada): agulhas a partir de álcool aquoso, mp: \(51\,^\circ\mathrm{C}\) (forma diidratada reportada).
- Cloridrato (sal): cristais, faixa de mp \(153\text{–}156\,^\circ\mathrm{C}\) (formas cristalinas nitrato/cloridrato reportadas).
Qualitativamente, a base livre adota morfologias cristalinas em placas ou agulhas dependendo do solvente e da hidratação, enquanto os sais cloridrato/nitrato formam sólidos cristalinos mais estáveis com ponto de fusão mais alto, adequados para formulações parenterais.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Observações de solubilidade e dissolução reportadas incluem:
- Em água: \(9,45\times10^{3}\,\mathrm{mg}\,\mathrm{L}^{-1}\) a \(30\,^\circ\mathrm{C}\) (reportado como 9.45X10+3 mg/l @ 30 °C).
- Solubilidade aquosa equivalente reportada de \(6,81\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\) (reportado como 6.81e+00 g/L).
- Para sais cloridrato: “Um grama dissolve-se em 1 mL de água e em 30 mL de álcool” (relatos para sais nitrato/cloridrato); notação alternativa indica 1 g solúvel em 1 mL de água ou 15 mL de álcool para algumas formas salinas.
- Perfil de solvente: solúvel em etanol, éter etílico, benzeno e clorofórmio em graus variados; praticamente insolúvel em éter dietílico para algumas formas cristalinas.
O comportamento de dissolução depende fortemente da forma: a base livre (neutra) apresenta solubilidade aquosa limitada em comparação com o sal cloridrato ionizado, que é altamente solúvel em água. O pH de uma solução aquosa 0,1 M da forma salina é reportado em aproximadamente 6,0. O equilíbrio base livre ↔ ácido conjugado (ver pKa) determina a distribuição entre a forma protonada solúvel em água e a base livre neutra menos solúvel.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
A procaína contém uma amina terciária alifática protonável; constantes de dissociação reportadas incluem:
- Básico \(\mathrm{p}K_a = 9,04\) (reportado como Basic pKa 9.04).
- Valor do ácido conjugado reportado: \(\mathrm{p}K_a = 8,05\) (a \(15\,^\circ\mathrm{C}\), reportado como pKa 8.05 (at 15 °C)).
Esses valores indicam que sob pH fisiológico a amina terciária está predominantemente protonada, aumentando a solubilidade aquosa e permitindo a interação da forma cátionica com sítios de ligação aniônica ou polares em canais de sódio dependentes de voltagem. O grupo amino livre do tipo anilina no anel aromático é menos básico e pode estar envolvido em ligações de hidrogênio ou transformações metabólicas, mas não é o principal sítio de protonação que determina o particionamento.
Reatividade e Estabilidade
- Hidrólise: Como um éster de benzoato, a procaína é susceptível à hidrólise enzimática por esterases plasmáticas (pseudo-colinesterase), gerando ácido para-aminobenzoico (PABA) e 2-di(etilamino)etanol; isso explica a rápida depuração metabólica e curta meia-vida sistêmica.
- Oxidação: não são fornecidos dados quantitativos de estabilidade oxidativa aqui; aminas aromáticas e aminas terciárias podem sofrer transformações oxidativas sob condições fortemente oxidantes.
- Decomposição térmica: ao ser aquecida até decomposição, foram relatadas emissões de óxidos nitrogenados tóxicos (nitroxidos).
- Estabilidade em armazenamento: sais cloridrato são relatados como estáveis ao ar; algumas formas cristalinas e sais são higroscópicos. Incompatibilidades incluem reação com álcalis fortes (liberação de base procaína insolúvel) e precipitação com certos reagentes (ex.: iodo, cloreto mercúrico para algumas preparações).
A seleção da forma (base livre vs. sal) afeta fortemente a estabilidade química, solubilidade e compatibilidade com formulações.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
- Fórmula molecular: C13H20N2O2 (reportado).
- Massa molecular: \(236,31\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\) (reportado como 236.31).
LogP e Características Estruturais
Descritores de lipofilicidade calculados e experimentais reportados:
- XLogP computado (XLogP3): \(1,9\) (descritor computado).
- Valores experimentais/log-derivados: \(\log K_{ow} = 1,92\) (reportado como log Kow= 1.92), outro valor reportado \(\log P = 2,14\), e um valor adicional reportado \(1,8\).
Estes valores moderados de \(\log P\) refletem um equilíbrio entre caráter aromático e alifático: o fragmento aromático p‑aminobenzoato contribui para a lipofilicidade, enquanto a amina terciária ionizável e as funcionalidades tipo éster/amide moderam a lipofilicidade geral e aumentam a polaridade quando protonadas. A área superficial polar topológica (TPSA) calculada é 55,6, e a molécula possui sete ligações rotativas, indicando flexibilidade conformacional moderada relevante para a permeação na membrana e acesso ao receptor.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
- SMILES: CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(C=C1)N
- InChI: InChI=1S/C13H20N2O2/c1-3-15(4-2)9-10-17-13(16)11-5-7-12(14)8-6-11/h5-8H,3-4,9-10,14H2,1-2H3
- InChIKey: MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N
(Os identificadores são fornecidos como texto simples e são adequados para uso em quimioinformática.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
- Número de Registro CAS: 59-46-1 (fornecido).
- Número da Comunidade Europeia (EC): 200-426-9.
- UNII: 4Z8Y51M438.
- ChEBI: CHEBI:8430.
- ChEMBL: CHEMBL569.
- DrugBank: DB00721.
- Identificadores adicionais (NSC, KEGG, HMDB, etc.) são reportados em listas de registro.
Sinônimos e Nomes Não Proprietários
Sinônimos comuns e nomes não proprietários reportados incluem: procaína; 2‑(Dietilamino)etil 4‑aminobenzoato; Novocaína; Novocain; base de procaína; éster 2‑dietilaminoetílico do ácido p‑aminobenzoico; 2‑dietilaminoetil p‑aminobenzoato; Gerovital H3; Procain; Nissocaine; e uma vasta gama de nomes comerciais e fornecidos pelo depositante utilizados historicamente. Estes sinônimos refletem tanto formas em base livre quanto sais, e usos históricos/comerciais.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
A procaína é usada principalmente como anestésico local de curta duração (classe éster) para infiltração local, bloqueio de nervos periféricos e anestesia espinhal/neuraxial. Tem sido empregada em odontologia e para reduzir a dor associada a injeções intramusculares (ex.: formulações de penicilina). Farmacodinamicamente, a procaína atua ligando-se e inibindo canais de sódio controlados por voltagem, bloqueando assim a condução do impulso nervoso. É metabolizada rapidamente a ácido para‑aminobenzoico (PABA), o que tem implicações para hipersensibilidade e interações medicamentosas (ex.: possível antagonismo da atividade de sulfamidas).
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
A procaína é comumente formulada como sal cloridrato para uso aquoso e parenteral; concentrações relatadas incluem soluções de 0,5–2% (com ou sem epinefrina) para infiltração e bloqueio nervoso, e concentrações maiores para anestesia espinhal. Formas comercializadas e de manipulação incluem ampolas, frascos e preparações cristalinas para dissolução e produção de soluções injetáveis estéreis. As rotas de fabricação incluem a esterificação de derivados do ácido p‑aminobenzoico com 2‑dietiletanolamina ou sínteses multietapas iniciando a partir de precursores nitrobenzoicos seguidas de redução. Para desenvolvimento, a seleção da forma de sal (HCl, nitrato, etc.), controle de solventes residuais e estabilidade hidrolítica são considerações centrais de formulação.
Caso um resumo conciso de aplicação seja necessário, mas não esteja diretamente presente aqui: na prática, a procaína é selecionada onde se deseja um anestésico éster de curta duração, rapidamente hidrolisado, e onde uma depuração sistêmica rápida é vantajosa.
Especificações e Qualidades
Tipos Típicos de Grau (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Conceitos típicos de grau aplicáveis à procaína incluem graus farmacêuticos (farmacopeicos), graus para reagentes analíticos e graus técnicos/industriais. Graus comerciais reportados para esta substância incluem: BP, EP, USP.
Graus farmacêuticos (USP/EP/BP) são usados para produtos medicinais parenterais e tópicos, enquanto graus analíticos são adequados para ensaios e perfil de impurezas no controle de qualidade; graus técnicos podem ser usados para intermediários de fabricação ou uso não clínico.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade de interesse para aquisição e especificação incluem:
- Identificação (estrutura, SMILES/InChI/InChIKey).
- Ensaio/potência do ingrediente farmacêutico ativo (teor farmacopéico).
- Perfil de pureza e limites de impurezas (não especificados aqui) incluindo solventes residuais, produtos de hidrólise (PABA) e impurezas sintéticas relacionadas.
- Especificação da forma salina (base livre versus cloridrato/nitrato).
- Morfologia das partículas e estado de hidratação (forma cristalina, hidrato/dihidrato).
- Notas sobre higroscopicidade e estabilidade de armazenamento: algumas formas salinas cristalinas são higroscópicas e requerem embalagem apropriada.
Limites específicos de ensaio e limiares de impurezas são definidos pela farmacopeia aplicável e especificações do produto, não enumerados aqui.
Resumo de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
- Toxicidade aguda: valores de DL50 relatados incluem \(350\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (oral, camundongo) e outros DL50 dependentes da via (ex.: camundongo ip \(124\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\), iv \(45\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\), rato sc \(600\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\)).
- Meia-vida biológica: meia-vida terminal aproximada de \(7,7\) minutos em sujeitos adultos típicos (meia-vida sistêmica curta devido à rápida hidrólise por esterases).
- Classificação de perigo: advertências de toxicidade aguda oral foram reportadas (H302: nocivo se ingerido) e sensibilização cutânea (dermatite de contato alérgica) é documentada; existe reatividade cruzada entre anestésicos locais do tipo éster (ex.: procaína, benzocaína, tetracaína) e derivados de PABA.
- Riscos sistêmicos: overdose ou injeção inadvertida intravascular podem produzir excitação do sistema nervoso central seguida de depressão, convulsões, efeitos cardiovasculares incluindo arritmia, e em casos severos parada cardíaca (toxicidade sistêmica por anestésicos locais, LAST). Hipersensibilidade e reações anafilactoides foram reportadas e podem requerer intervenção de emergência.
O controle da exposição ocupacional deve enfatizar a minimização da inalação e contato dérmico, prevenção de administração intravenosa acidental em contextos clínicos e conscientização dos riscos de hipersensibilidade.
Diretrizes para Armazenamento e Manuseio
- Armazenar em recipientes bem fechados sob condições recomendadas para a forma salina ou em base livre escolhida; muitas preparações farmacopéicas especificam armazenamento protegido e seco para sais cristalinos para limitar absorção higroscópica.
- Evitar agentes fortemente oxidantes e bases fortes que possam causar degradação ou precipitação; controlar umidade para sais higroscópicos.
- Usar equipamento de proteção individual adequado (luvas, proteção ocular) e controles de engenharia (exaustão local, contenção) para manuseio em fabricação e análises.
- Em uso clínico, aderir a limites de dose, técnicas de aspiração para injeções e monitoramento para reduzir risco de administração intravascular e toxicidade sistêmica.
Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
