Salmeterol (26-15-7) Propriedades Físicas e Químicas
Salmeterol
Agonista beta-2 adrenérgico de longa duração, pequena molécula frequentemente manipulada como ingrediente farmacêutico ativo no desenvolvimento, formulação e fluxos analíticos farmacêuticos.
| Número CAS | 26-15-7 |
| Família | Agonistas beta2 de feniletanolamina |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Graus Comerciais Comuns | BP, EP, JP, USP |
O salmeterol é uma molécula pequena agonista de receptores adrenérgicos beta-2 de longa ação pertencente à classe estrutural feniletanolamina / éter fenólico. O esqueleto principal compreende um motivo m-cresol substituído (saligenina) contendo um substituinte hidroximetil e uma cadeia lateral 1-hidroxi-2-aminoetil; a amina básica é estendida por uma longa cauda aralquil/alcóxi lipofílica (um fragmento 6-(4-fenilbutoxi)hexil). Essas características combinadas conferem à molécula uma natureza bifuncional: uma “cabeça” polar com capacidade de formação de ligações de hidrogênio (fração saligenina tipo catecol/diol e diols vicinais) responsável pela interação com o receptor e uma longa cauda hidrofóbica que proporciona alta lipofilicidade e ligação a exosítios na superfície do receptor.
Electronicamnte, o salmeterol possui múltiplos doadores de ligações de hidrogênio (grupos hidroxila secundária e primária, uma amina secundária/terciária dependendo do estado de protonação) e aceptores (oxigênios de éter e hidroxila), produzindo significativa capacidade de ligações de hidrogênio intra e intermoleculares. A base apresenta basicidade moderadamente alta (vide pKa abaixo), logo o estado de protonação próximo ao pH fisiológico influencia tanto a solubilidade aquosa quanto a distribuição tecidual. A longa cauda lipofílica aumenta a afinidade pela membrana e a partição geral em fases lipídicas, justificando os valores medidos de logP / logKow na faixa baixa a média de dígitos únicos e o prolongado tempo de residência da droga no receptor beta-2 (efeitos tipo depósito farmacocinéticos e farmacodinâmicos).
Hidrolicamente, a molécula não contém ésteres hidrolisáveis facilmente ou grupos acetal lábeis; o metabolismo oxidativo (oxidação hepática CYP450, notadamente CYP3A4) e O-desalquilação da cadeia lateral fenilalquil são as principais vias químico/biotransformacionais. Em geral, o salmeterol é não volátil, termicamente estável em sua forma sólida dentro das faixas típicas de armazenamento farmacêutico, e é manipulado como intermediário / ingrediente farmacêutico ativo de baixa solubilidade e lipofílico em formulações para inalação. Graus comerciais comuns dessa substância incluem: BP, EP, JP, USP.
Propriedades Fisicoquímicas Básicas
Densidade e Forma no Estado Sólido
Descrição física: Sólido. A substância é isolada e formulada principalmente como sólido cristalino (base livre) e como seu sal de xinafoato em produtos para inalação. O estado sólido contém múltiplos grupos funcionais polares capazes de ligações de hidrogênio intermoleculares que, junto à cauda hidrofóbica estendida, favorecem o empacotamento cristalino denso com solubilidade aquosa limitada.
Ponto de Fusão
Ponto de fusão: 75,5-76,5 °C (também relatado como 75,7-76,5 °C e 75,5 - 76,5 °C em registros experimentais disponíveis). A faixa relativamente baixa a moderada de fusão é consistente com uma molécula que combina vários grupos hidroxila polares com uma longa cauda alifática/arílica flexível; polimorfismo e formação de sais (ex.: xinafoato) podem alterar o comportamento de fusão observado.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Solubilidade: Pouco solúvel; solubilidade numérica relatada de 2,26e-03 g/L. A base livre é pouco solúvel em água devido à grande cadeia lateral hidrofóbica apesar dos múltiplos grupos hidroxila e da amina básica. A forma salina de xinafoato apresenta solvatação substancialmente diferente: "Solúvel em metanol, ligeiramente solúvel em etanol, clorofórmio e isopropanol; pouco solúvel em água /sal de xinafoato/." Na prática, a formulação para inalação explora a baixa solubilidade aquosa entregando doses na faixa de microgramas suspensas ou micronizadas em sistemas de pó seco ou aerossol; a seleção de solventes para preparações analíticas geralmente se baseia em solventes orgânicos polares (metanol, acetonitrila).
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Constante de dissociação: pKa = 11,2 /Estimado/. O grupo amino alifático básico é o principal centro de protonação; com pKa estimado próximo a 11,2, a base livre está largamente não protonada ao pH fisiológico, mas a protonação pode aumentar a solubilidade aquosa e influenciar a distribuição e ligação a proteínas. A molécula contém múltiplos grupos fenólicos/hidroxila que são substancialmente menos ácidos que a amina básica e não conferem acidez significativa em faixas de pH biológico.
Reatividade e Estabilidade
O salmeterol é quimicamente estável sob manuseio e armazenamento normais (temperatura ambiente, protegido de fortes agentes oxidantes e calor direto). A hidrólise não é uma via significativa de degradação devido à ausência de ésteres ou anidridos lábeis. O metabolismo oxidativo (biotransformação) é a principal via química in vivo — predominantemente hidroxilação alifática mediada por CYP3A4 hepático (alfa-hidroxysalmeterol) e O-desalquilação menor do éter fenilalquil. A fotólise não é esperada como significativa já que a molécula carece de cromóforos fortes que absorvam acima de 290 nm. Para produtos formulados (sal de xinafoato), informações de estabilidade indicam que formulações comerciais típicas para inalação são estáveis por períodos prolongados (ver Estabilidade / Vida Útil).
Parâmetros Moleculares
Peso Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C25H37NO4}\).
Peso molecular: 415,6.
Massa exata / mono-isotópica: 415,27225866.
LogP e Características Estruturais
Descritores de partição: XLogP (computado) = 3,9; valores experimentais / estimados de LogP relatados como 4,2 e log Kow = 4,15 /Estimado/. A combinação de múltiplos grupos hidroxila e uma amina básica com uma longa cauda hidrofóbica gera uma lipofilicidade líquida na faixa relatada; isso suporta forte partição em membranas, ligação substancial a proteínas (relatado ~96% no plasma) e baixa solubilidade aquosa. Área de superfície polar topológica (TPSA) = 82 (indicativa de superfície polar moderada compatível com farmacologia oral / inalatória e penetração passiva limitada da barreira hematoencefálica).
Descritores computados adicionais: Número de doadores de ligação de hidrogênio = 4; número de aceptores de ligação de hidrogênio = 5; número de ligações rotativas = 16; número de átomos pesados = 30; carga formal = 0 (base livre); complexidade = 403.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O
InChI: InChI=1S/C25H37NO4/c27-20-23-18-22(13-14-24(23)28)25(29)19-26-15-7-1-2-8-16-30-17-9-6-12-21-10-4-3-5-11-21/h3-5,10-11,13-14,18,25-29H,1-2,6-9,12,15-17,19-20H2
InChIKey: GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
Número CAS: 26-15-7.
Códigos adicionais de registro e identificadores (presentes nas listas de identificadores disponíveis) incluem UNII 2I4BC502BT e o InChIKey fornecido acima.
Sinônimos e Nomes Independentes de Marca
Sinônimos comuns e nomes sistemáticos registrados para a substância incluem: Salmeterol; 2-(hidroximetil)-4-[1-hidroxi-2-[6-(4-fenilbutox)hexilamino]etil]fenol; GR 33343X; SALMETEROL (USAN/INN). Existe um conjunto maior de sinônimos fornecidos pelo depositante e nomes alternativos que refletem sais, formulações e variantes comerciais/designação; a seleção acima destaca o INN/USAN e a principal descrição sistemática IUPAC.
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Papel como Ingrediente Ativo ou Intermediário
O salmeterol é utilizado como ingrediente farmacêutico ativo (IFA) — um agonista beta-2 adrenérgico de longa duração (LABA) — indicado para o tratamento de manutenção da asma (em combinação com corticosteroides inalatórios), prevenção do broncoespasmo induzido por exercício e terapia de manutenção para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A base livre e as formas salinas (notadamente o sal xinafoato) são empregadas em aerossóis para inalação e formulações para inaladores de pó seco. Mecanicamente, proporciona broncodilatação prolongada por meio do engajamento de alta afinidade do sítio ativo do receptor beta-2 com ligação adicional a éxitos via a longa cauda lipofílica.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
As abordagens de formulação exploram a baixa exposição sistêmica nas doses terapêuticas inaladas e a lipofilicidade da molécula: formas posológicas típicas incluem inaladores doseadores e inaladores de pó seco que entregam doses na faixa de microgramas (ex.: 21–50 µg por acionamento/inalação dependendo do produto e da forma salina). As limitações de solubilidade da base livre favorecem o uso de solventes orgânicos para padrões analíticos e exigem engenharia de partículas (micronização, seleção de portadores) para formulações em pó seco. O sal xinafoato altera as propriedades do estado sólido e solubilidade, sendo comumente usado em produtos inaláveis comercializados.
Especificações e Graus
Tipos Típicos de Graus (Farmacêutico, Analítico, Técnico)
Os conceitos típicos de grau aplicáveis ao salmeterol incluem grau farmacêutico/IFA (para substância ativa em produtos medicinais finais), padrões analíticos (para dosagem e perfil de impurezas no desenvolvimento e controle de qualidade) e graus técnico/industrial (para pesquisa e uso não clínico). O sal xinafoato é tipicamente a forma especificada para produtos inaláveis acabados, enquanto a base livre pode ser usada em sínteses intermediárias ou certos contextos analíticos.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Os principais atributos de qualidade monitorados para lotes de IFA e intermediários incluem identidade (estrutura, estereoquímica quando aplicável), dosagem/potência (conteúdo relativo a \(\ce{C25H37NO4}\) referência), perfil de impurezas (substâncias relacionadas e produtos de degradação), solventes residuais, distribuição do tamanho de partículas para lotes destinados à inalação e forma polimórfica. A estabilidade sob condições de armazenamento especificadas e a compatibilidade com propelentes ou componentes do dispositivo são críticas para o desempenho do produto inalável. Graus comerciais relatados para esta substância incluem: BP, EP, JP, USP.
Visão Geral de Segurança e Manipulação
Perfil Toxicológico e Considerações sobre Exposição
O salmeterol exibe farmacologia simpaticomimética típica; doses terapêuticas inaladas produzem baixa exposição sistêmica, mas overdose ou exposição sistêmica podem causar estimulação beta-adrenérgica excessiva (taquicardia, arritmia, hipocalemia, hiperglicemia, prolongamento do intervalo QT). Os efeitos adversos relatados incluem eventos cardiovasculares, broncoespasmo paradoxal e reações de hipersensibilidade. Exposições crônicas em doses altas ou a longo prazo em estudos com animais provocaram alterações proliferativas específicas em roedores nos órgãos reprodutivos em altas doses. A ligação proteica no plasma é elevada (~96%), reduzindo as concentrações plasmáticas livres. Para o manuseio ocupacional, as principais vias de exposição de preocupação são inalação e contato dérmico durante a fabricação; controle de partículas no ar e medidas protetoras dérmicas são apropriadas.
Diretrizes de Armazenamento e Manipulação
As recomendações de armazenamento para produtos inaláveis comerciais e o IFA incluem proteção contra temperaturas extremas e umidade: pós e dispositivos inaláveis típicos são armazenados à temperatura ambiente \(20\text{–}25 \,^\circ\mathrm{C}\) em local seco, protegido de calor e luz solar; inaladores doseadores podem ter faixas de armazenamento especificadas pelo fabricante (ex.: \(2\text{–}30 \,^\circ\mathrm{C}\) para certos dispositivos). Manipule o IFA em pó sob ventilação local exaustora ou confinamento para limitar a exposição por inalação; utilize equipamentos de proteção individual adequados (luvas, proteção ocular, proteção respiratória conforme necessário). Para informações detalhadas sobre perigos, transporte e regulatório, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (FDS) específica do produto e a legislação local.
