Voriconazol (188416-29-7) Propriedades Físicas e Químicas
Voriconazol
Voriconazol é um ingrediente farmacêutico ativo antifúngico do grupo dos triazóis utilizado em P&D e fabricação farmacêutica, conhecido pela inibição seletiva da esterol 14α-demetilase fúngica e sua relevância em formulações e métodos analíticos.
| Número CAS | 188416-29-7 |
| Família | Antifúngicos triazólicos |
| Forma Típica | Pó ou sólido cristalino |
| Padrões Comuns | EP, JP, USP |
Voriconazol é um antifúngico triazólico sintético da classe dos conazóis; estruturalmente é um álcool terciário contendo triazol, substituído por difluorofenil, ligado a um grupo pirimidinil fluorinado. A molécula combina fluorinação aromática (dois átomos de flúor em um anel fenólico e um flúor adicional no anel pirimidina) com um centro polar de álcool terciário e um triazol ligado via nitrogênio. Essa disposição resulta em um esqueleto neutro, rico em heteroátomos com múltiplos aceitadores de ligações de hidrogênio (heterociclos e o oxigênio do álcool) e um único doador de ligação de hidrogênio (o OH do álcool terciário), gerando uma área polar superficial topológica moderada e basicidade limitada, localizada nos nitrogênios do triazol/pirimidina.
Eletronicamente, os fluoretos aromáticos aumentam a estabilidade metabólica do anel arílico contra oxidação não enzimática, enquanto elevam ligeiramente a lipofilicidade; o anel triazólico fornece capacidade de ligação coordenada ao ferro do heme da esterol 14-alfa-demetilase fúngica (CYP51), base da atividade antifúngica. Quimicamente, o álcool terciário não ioniza facilmente em pH fisiológico; os heterociclos são fracamente básicos e não promovem ionização aquosa significativa em pH neutro. O comportamento físico-químico geral é caracterizado por lipofilicidade moderada, baixa solubilidade aquosa, carga formal neutra e suscetibilidade ao metabolismo oxidativo (N-oxidação e hidroxilação) mediado por enzimas citocromo P450.
Voriconazol é um ingrediente farmacêutico ativo antifúngico sistêmico amplamente utilizado no tratamento de aspergilose invasiva, candidíase invasiva e outras infecções fúngicas graves em pacientes imunocomprometidos; é comercializado em formas farmacêuticas orais e parenterais, apresentando propriedades farmacocinéticas e vias metabólicas bem documentadas, relevantes para formulação e avaliação de segurança.
Os padrões comerciais comuns relatados para esta substância incluem: EP, JP, USP.
Propriedades Físico-Químicas Básicas
Densidade e Forma do Estado Sólido
Descrição física: Sólido.
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
O estado sólido é documentado por determinações de estrutura por cristal único (ver dados de Estrutura Cristalina em Propriedades Químicas), e o manuseio farmacêutico típico é consistente com uma pequena molécula orgânica cristalina que pode apresentar polimorfismo e requer atenção ao tamanho de partículas e propriedades de fluxo durante a formulação.
Ponto de Fusão
Comportamento de fusão relatado: \(134\,^\circ\mathrm{C}\) e \(127 - 130\,^\circ\mathrm{C}\).
Múltiplas entradas para o ponto de fusão refletem diferentes medidas reportadas e/ou diferenças polimórficas ou metodológicas; a cristalinidade e pureza enantiomérica/estado podem influenciar a faixa de fusão observada.
Solubilidade e Comportamento de Dissolução
Solubilidade aquosa reportada: baixa; valor quantitativo relatado como \(9.78\times 10^{-2}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\).
A baixa solubilidade aquosa intrínseca do voriconazol é consistente com uma molécula neutra e moderadamente lipofílica (ver LogP/TPSA). No contexto farmacocinético, a absorção oral é geralmente alta em adultos saudáveis (biodisponibilidade oral cerca de \(96\%\)) e não é fortemente dependente do pH; no entanto, alimento (refeição com alto teor de gordura) reduz \(C_\mathrm{max}\) e AUC (reduções relatadas: \(C_\mathrm{max}\) em \(34\%\), AUC em \(24\%\)), indicando que formulação e tempo de dosagem podem afetar a exposição sistêmica. A solubilidade limitada frequentemente exige estratégias de formulação (sais/sistemas co-solventes, micronização, suspensões ou abordagens baseadas em lipídios) para entrega oral ou parenteral confiável.
Propriedades Químicas
Comportamento Ácido-Base e pKa Qualitativo
Voriconazol é essencialmente não ionizado no intervalo de pH fisiológico: o álcool terciário não é ácido no sentido usual e os nitrogênios heterocíclicos (triazol/pirimidina) são fracamente básicos, resultando em carga formal neutra em condições típicas. A molécula se comporta como uma pequena molécula neutra e não zwitteriônica em sistemas aquosos, o que contribui para permeabilidade de membrana e biodisponibilidade oral.
Não há valor experimentalmente estabelecido para esta propriedade no contexto atual dos dados.
Reatividade e Estabilidade
Voriconazol é quimicamente estável em condições neutras, mas é substrato para biotransformações oxidativas. A N-oxidação enzimática (principalmente na ligação amina terciária/triazol) e hidroxilação aromática ou benzílica são principais vias metabólicas mediadas por CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4; o metabólito circulante primário é o N-óxido. Na perspectiva não biológica, as ligações aromáticas C–F são resistentes à clivagem hidrolítica e a oxidação não enzimática é limitada; o álcool terciário não é facilmente hidrolisado. O heterociclo triazólico é quimicamente robusto às condições rotineiras de processamento, mas pode coordenar centros metálicos sob condições especializadas.
Informações de estrutura cristalina documentam uma célula unitária monoclínica: grupo espacial P 1 21 1 (símbolo Hall: P 2yb), com parâmetros da célula unitária \(a = 7.5332\), \(b = 8.349\), \(c = 12.989\), \(\alpha = 90.00\), \(\beta = 100.062\), \(\gamma = 90.00\); \(Z = 2\), \(Z' = 1\), fator residual \(0.0635\). Uma estrutura por cristal único (CCDC 636166) foi relatada, indicando um empacotamento molecular bem definido no estado sólido.
Para manuseio e armazenamento, evitar condições que promovam exposição a oxidantes fortes ou temperaturas elevadas prolongadas; para dados detalhados de estabilidade (vida útil, produtos de degradação sob degradação forçada), consultar relatórios analíticos específicos do produto.
Parâmetros Moleculares
Massa Molecular e Fórmula
Fórmula molecular: C16H14F3N5O
Massa molecular: \(349.31\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\).
Massa exata/monoisotópica: \(349.11504457\) (relatada como ExactMass/MonoisotopicMass).
LogP e Características Estruturais
Coeficientes de partição relatados: XLogP3-AA = \(1.5\); entrada alternativa de LogP relatada como \(1\).
Área de superfície polar topológica (TPSA): \(76.7\).
Doadores de ligação de hidrogênio: \(1\). Aceitadores de ligação de hidrogênio: \(8\). Número de ligações rotativas: \(5\). Carga formal: \(0\).
Estes parâmetros indicam lipofilicidade moderada com significativa área polar superficial contribuída por heterociclos e pelo álcool terciário; a combinação de LogP e TPSA moderados é consistente com boa permeabilidade passiva de membrana, porém com solubilidade aquosa limitada. A ligação a proteínas é reportada em \(58\%\), o que é relevante para distribuição e concentração de fármaco livre.
Identificadores Estruturais (SMILES, InChI)
SMILES: CC@@HC@(C3=C(C=C(C=C3)F)F)O
InChI: InChI=1S/C16H14F3N5O/c1-10(15-14(19)5-20-7-22-15)16(25,6-24-9-21-8-23-24)12-3-2-11(17)4-13(12)18/h2-5,7-10,25H,6H2,1H3/t10-,16+/m0/s1
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
(Identificadores fornecidos exatamente como fornecidos.)
Identificadores e Sinônimos
Números de Registro e Códigos
CAS (principal listado): 188416-29-7
Números CE reportados: 629-701-5; 941-833-8
UNII: JFU09I87TR; USG4B1CD29
ChEMBL: CHEMBL638
DrugBank: DB00582
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
Sinônimos e Nomes Não Comerciais
Sinônimos comuns e nomes não proprietários presentes em informações de fornecedores/registro incluem: Voriconazol; Vfend; UK‑109496; Voriconazol; Voriconazolum; NSC‑759888; (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol; VORICONAZOLE [INN/USAN/BAN].
(Seleção de sinônimos tomada da nomenclatura disponível em registros e depositantes; nomes comerciais e referências farmacopeicas incluídos quando fornecidos.)
Aplicações Industriais e Farmacêuticas
Função como Ingrediente Farmacêutico Ativo ou Intermediário
O voriconazol é utilizado clinicamente como ingrediente farmacêutico ativo antifúngico triazólico sistêmico para o tratamento de aspergilose invasiva, candidemia em pacientes não neutropênicos, infecções invasivas por Candida resistentes a fluconazol (incluindo C. krusei) e infecções graves causadas por espécies de Scedosporium e Fusarium. Ele inibe a 14-alfa-esterol desmetilase fúngica (CYP51), bloqueando a síntese de ergosterol e inibindo o crescimento fúngico. Farmacologicamente, também apresenta interações inibitórias com enzimas do citocromo P450 humano (notadamente CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4), o que é relevante para avaliação do risco de interação medicamentosa.
O voriconazol está listado entre os medicamentos antifúngicos essenciais e é fornecido em formulações orais e parenterais para uso clínico.
Contextos de Formulação e Desenvolvimento
As formulações/formatos farmacêuticos reportados incluem pó parenteral para solução para uso intravenoso (ex.: frasco de \(200\,\mathrm{mg}\)), pó para suspensão oral (ex.: \(40\,\mathrm{mg}\) por mL após reconstituição) e comprimidos revestidos por película (ex.: dosagens de \(50\,\mathrm{mg}\) e \(200\,\mathrm{mg}\)). A baixa solubilidade aquosa motiva estratégias de formulação como uso de excipientes solubilizantes, suspensões ou veículos parenterais apropriados para dosagem confiável; adicionalmente, o efeito alimentar clinicamente observado (redução da exposição com refeição rica em gordura) apoia orientações posológicas relacionadas ao momento da alimentação para absorção ideal.
Especificações e Categorias
Tipos Típicos de Categoria (Farmacêutica, Analítica, Técnica)
Categorias típicas relevantes para aquisição e controle de qualidade incluem categorias farmacêuticas (farmacopeicas) e padrões de referência analíticos. Materiais de referência farmacopeicos e regionais são comumente identificados (EP, JP, USP), consistentes com sistemas regulatórios e compendiais de qualidade para ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs).
Grades comerciais reportados: EP, JP, USP.
Atributos Gerais de Qualidade (Descrição Qualitativa)
Atributos de qualidade importantes para especificação e liberação incluem: identidade (estrutura, estereoquímica), ensaio (potência por HPLC), impurezas e substâncias relacionadas especificadas (incluindo impurezas sintéticas ou de degradação conhecidas), pureza enantiomérica quando aplicável, solventes residuais, teor de água (umidade) e tamanho/morfologia de partículas para desempenho da formulação. Forma no estado sólido (polimorfismo/cristalinidade) e níveis residuais de catalisadores ou reagentes provenientes da fabricação também são considerações críticas. Certificados de análise e monografias farmacopeicas são tipicamente usados para definir critérios de aceitação para fornecimento de IFA.
Visão Geral de Segurança e Manuseio
Perfil Toxicológico e Considerações de Exposição
A terapia com voriconazol está associada à hepatotoxicidade: elevações transitórias das aminotransferases séricas ocorrem em aproximadamente \(11\%\) a \(19\%\) dos pacientes e cerca de \(1\%\) pode necessitar descontinuação devido a elevações de ALT. Lesão hepática aguda clinicamente aparente foi relatada, com padrões variáveis (hepatocelular a colestático) e recuperação típica ocorrendo em semanas após cessação do tratamento. A ligação proteica plasmática é relatada como \(58\%\).
Notificações agregadas de risco indicam toxicidade oral aguda e preocupações de toxicidade em órgão-alvo específico sob exposição prolongada; classificações de perigo e declarações precautórias foram reportadas em notificações da indústria. Além disso, uma classificação autoritativa de carcinogenicidade é reportada como Grupo 1 (cancerígeno para humanos) em resumos de classificação disponíveis; tais classificações e toxicidades em sistemas orgânicos devem ser consideradas na preparação de avaliações de risco e controles ocupacionais.
Para controle de exposição, equipamentos de proteção individual farmacêuticos padrão são necessários: luvas, proteção ocular e proteção respiratória quando houver geração de pó ou aerossol. Minimizar contato cutâneo e inalação; controlar exposições no local de trabalho usando controles de engenharia (exaustão local, sistemas de transferência fechados) e boas práticas de fabricação.
Diretrizes de Armazenamento e Manuseio
Armazenar em local fresco, seco e bem ventilado, longe de agentes oxidantes fortes e fontes de calor; proteger da exposição prolongada à luz e umidade para preservar a estabilidade do estado sólido. Manusear para minimizar a geração de poeira e prevenir liberação ambiental; procedimentos de contenção e controle de derramamento devem estar implementados para manuseio de IFA a granel. Para limpeza, validação e descarte de resíduos, seguir os procedimentos institucionais e regulamentos locais aplicáveis.
Para informações detalhadas sobre riscos, transporte e regulamentação, os usuários devem consultar a Ficha de Dados de Segurança (SDS) específica do produto e legislações locais.
