리나글립틴 (31-12-8) 물리적 및 화학적 특성
리나글립틴
저분자 원료의약품(API): 제약 조제, 분석 개발 및 품질 관리 활동에 공급되는 자티닌 유도 DPP‑4 억제제입니다.
| CAS Number | 31-12-8 |
| 계열 | 자티닌류 (DPP‑4 억제제) |
| 일반적 형상 | 분말 또는 결정 고체 |
| 일반 등급 | EP, USP |
리나글립틴은 치환된 퀴나졸린 및 아민피페리딘 곁사슬을 지닌 디하이드로퓨린디온(자티닌 유사) 유도체의 저분자 화합물입니다. 분자식은 \(\ce{C25H28N8O2}\)이며, 단일 확정된 입체 중심(R-엔안티오머)을 가진 단단한 헤테로원자가 풍부한 골격을 형성하는 퓨린-2,6-디온 골격에 치환기가 위치합니다. 주요 구조 모티프는 N,N-다알킬화된 자티닌 골격, 4-메틸퀴나졸리닐메틸 치환기, 부트-2-인닐 곁사슬 및 3차 아민피페리딘으로, 이들은 방향족과 염기성 헤테로 고리, 극성 3차 아민 및 제한된 회전 가능한 결합 수(rotatable bond count = 4)를 결합합니다.
전자적 및 기능적으로 이 분자는 다중헤테로고리 및 국소적으로 양쪽성(amphoteric)입니다. 퓨린디온 유닛은 수소 결합 수용체/공여체 능력(수소 결합 공여자 = 1; 수소 결합 수용자 = 7)을 제공하며, 3차 아민피페리딘은 측정 가능한 양성자화 특성(\(\mathrm{p}K_a\) 값은 아래에 제시)과 함께 염기 중심을 형성합니다. 계산된 위상적 극성 표면적(TPSA = 113 Ų)과 측정된 XLogP 값 1.9는 수동적 막 투과를 위한 충분한 지용성과 적당한 극성을 나타내지만 순수 수용액에서 용해도를 제한할 수 있는 상당한 극성 표면을 갖춥니다. 이 분자는 일반적으로 백색에서 황색 결정 고체로 분리되며 약간의 습윤성을 보입니다.
약동학적 및 산업적으로 중요한 특성들은 경구 생체이용률 및 농도 의존 단백질 결합에 의해 영향을 받는 조직 분포 프로파일을 포함합니다. 임상적으로는 제2형 당뇨병 관리를 위한 경구 투여 DPP‑4 (디펩티딜 펩티다제‑4) 억제제이며, 경구 정제 형태로 공급됩니다. 메트포르민 및 다른 제제와의 병용 제품은 규제 승인을 받았습니다. 이 물질에 대한 일반적인 상업 등급에는 EP, USP가 포함됩니다.
기본 물리화학적 특성
밀도 및 고상 형태
현재 데이터 맥락에서는 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값이 없습니다.
물질은 백색에서 황색의 고체로, 결정 형태이며 약간의 습윤성이 보고되어 있습니다. 결정 형태 및 입자 특성(다형성, 입자 크기)은 하류 조제에 중요하며 용출 속도 및 정제 압축 거동에 영향을 미칠 수 있습니다.
녹는점
보고된 녹는점 값은 190-196 및 202 \(\mathrm{^\circ C}\) 입니다. 두 가지 녹는점 범위가 존재하는 것은 서로 다른 고상 또는 측정 프로토콜에 따른 측정 결과와 일치하며, 규격을 위한 확인 DSC 또는 모세관 녹는점 데이터 사용이 권장됩니다.
용해도 및 용출 거동
수용성 용해도는 <1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)로 보고되어 주변 조건에서 낮은 내재적 수용성을 나타냅니다. 일반 용매 내 용해도는 메탄올에 용해, 에탄올에 약간 용해, 이소프로필알코올(알코올)에 매우 약간 용해로 나열됩니다. 낮은 수용성 및 중간 지용성 조합은 속방출 또는 서방형 구강 제제에 염형성, 입자 크기 감소, 고체 분산체 또는 용해 촉진 부형제 사용과 같은 조제 전략을 필요로 할 수 있습니다. 약간의 습윤성은 포장 및 건조 조치 선택 시 고려되어야 합니다.
화학적 특성
산-염기 거동 및 정성적 pKa
보고된 해리(양성자화) 상수: \(\mathrm{p}K_{a1} = 1.9\); \(\mathrm{p}K_{a2} = 8.6\). 높은 \(\mathrm{p}K_a\) 값(8.6)은 생리학적 \(\mathrm{pH}\) 7.4에서 상당히 양성자화되는 염기 중심(3차 아민피페리딘)에 해당하며, 생리 조건에서 주로 양이온 형태를 형성합니다. 낮은 \(\mathrm{p}K_a\) (1.9)는 훨씬 약한 산/염기 부위로, 생리학적 \(\mathrm{pH}\)에서 거의 탈양성자화 상태입니다. 이러한 프로톤화 상태는 수용성 용해도, 막 투과성, 단백질 결합 및 환경 내 speciation에 영향을 미칩니다.
반응성 및 안정성
보고된 안정성 참고 사항: 지시된 조건에서 보관 시 안정; 강력 산화제 회피. 열분해 시 일산화탄소, 이산화탄소, 질소 산화물 등 유독 가스 방출 가능. 가수분해가 용이한 에스터 또는 무수물 결합이 없으므로 중성 조건에서 가수분해는 주요 분해 경로가 아닙니다; 산화 경로 및 산화 대사가 주된 화학적 취약점입니다. 약간의 습윤성으로 인해 미량 수분 흡수가 가능하며, 보관 및 가공 시 습도 조절 권장. 고체 상태 안정성 평가를 위해 열, 습도, 광선, 산화성 분위기 등의 표준 제약 스트레스 시험이 적합하며, 이는 분해 경로 및 불순물 프로필 확인에 유용합니다.
분자 파라미터
분자량 및 분자식
- 분자식: \(\ce{C25H28N8O2}\)
- 분자량: 472.5 (보고된 값)
- 정확한 단일동위원소 질량: 472.23352217
- 형식적 전하: 0
- 무거운 원자 수: 35
- 복잡도: 885
이 값들은 분석법, 투여량 산정 및 질량분석법 워크플로우에 사용되는 핵심 질량 및 조성을 정의합니다.
LogP 및 구조적 특징
- XLogP (계산값): 1.9
- TPSA: 113
- 수소 결합 공여자 수: 1
- 수소 결합 수용자 수: 7
- 회전 가능 결합 수: 4
- 확정 입체 중심 수: 1 (단일 키랄 중심; 임상적으로 R-엔안티오머 형태 사용)
중간 정도의 계산된 logP와 상당한 TPSA의 결합은 상당한 극성 표면과 함께 경구 흡수를 지지합니다. 혈장 단백질 결합은 농도 의존적이며 낮은 농도에서 일반적인 값보다 높아 비선형적 분포 성분 및 임상 약동학 프로파일에서 긴 소멸 반감기를 기여합니다.
구조 식별자 (SMILES, InChI)
- SMILES:
CC#CCN1C2=C(N=C1N3CCC[C@H](C3)N)N(C(=O)N(C2=O)CC4=NC5=CC=CC=C5C(=N4)C)C - InChI:
InChI=1S/C25H28N8O2/c1-4-5-13-32-21-22(29-24(32)31-12-8-9-17(26)14-31)30(3)25(35)33(23(21)34)15-20-27-16(2)18-10-6-7-11-19(18)28-20/h6-7,10-11,17H,8-9,12-15,26H2,1-3H3/t17-/m1/s1 - InChIKey:
LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
(식별자는 분석적 교차 참조 및 방법 개발을 위해 원문 그대로 제공됩니다.)
식별자 및 동의어
등록 번호 및 코드
- CAS (주요 식별자 필드): 31-12-8
- EC (유럽 연합) 번호: 620-351-9
- UNII: 3X29ZEJ4R2
- ChEBI: CHEBI:68610
- ChEMBL: CHEMBL237500
- DrugBank: DB08882
- DSSTox 물질 ID: DTXSID201021653
- KEGG ID: D09566
- InChIKey: LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
이러한 등록 식별자는 조달, 규제 제출 및 분석 추적성에 사용됩니다.
동의어 및 브랜드 독립 명칭
규제 및 화학 명명법 목록에 나타나는 선택된 동의어 및 등록명: - 리나글립틴 - BI‑1356 / BI 1356 - Tradjenta / Trajenta - (R)-8-(3-아미노-피페리딘-1-일)-7-부트-2-인-일-3-메틸-1-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,7-디하이드로-퓨린-2,6-디온 - Linagliptinum - LINAGLIPTIN [INN/USAN/JAN]
각 동의어의 사용은 정확한 염/염기 및 제형 명칭을 확인하기 위해 공급자 문서 및 규제 서류와 대조해야 합니다.
산업 및 의약품 적용
원료의약품 또는 중간체로서의 역할
리나글립틴은 임상에서 2형 당뇨병 성인의 혈당 조절 개선을 위해 경구 투여하는 디펩티딜 펩티다제‑4(DPP‑4) 억제제로 사용되는 원료의약품(API)입니다. 단독요법용 5 mg 경구 필름 코팅 정제로 제형화되며, 승인된 제형에서는 메트포르민 또는 SGLT2 억제제와의 병용 제품으로도 포함됩니다. 임상 약리학적으로 5 mg 경구 투여 후 강력하고 지속적인 DPP‑4 억제 효과를 보입니다.
제형 및 개발 환경
주요 제형 고려 사항은 낮은 수용해도(<1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)), 약간의 습윤성, 중간 정도의 친지질성(XLogP = 1.9)에서 기인합니다. 일반적인 제약 제형은 즉방출 필름 코팅 정제이며, 메트포르민 또는 엠파글리플로진과 같은 병용 정제는 약동학적 상용성을 활용합니다. 이 물질은 농도 의존적 단백질 결합 및 주로 비신장성 배설(주요 부분이 대변으로 회수됨)을 나타내어, 신기능 저하 시 투여량 조절 및 약물상호작용 연구 설계에 영향을 미칩니다. 고체상 특성화(결정 형태) 및 입자 크기 분포 제어는 용출 성능과 생체이용률에 관련이 있습니다.
규격 및 등급
일반적인 등급 유형(의약품용, 분석용, 기술용)
이 원료의약품에 적용되는 일반적인 의약품 등급 개념은 다음과 같습니다: - 의약품 제조용 약전 등급(예: EP, USP) - 분석 방법 개발 및 품질 관리용 분석 시약 등급 - 비임상 연구 및 공정 개발용 기술 등급
이 물질에 보고된 상업용 등급은 EP, USP입니다.
일반 품질 속성(정성적 설명)
규격 및 조달에 대한 전형적인 품질 속성은 동등성(분광 및 크로마토그래피), 함량/효도, 관련 물질/불순물 프로필, 잔류 용매, 수분 함량(습윤성 고려), 입자 크기 분포, 결정 형태 특성화 등을 포함합니다. 다형체 형태 및 잔류 용매 프로필의 배치간 일관성은 규제 제출과 일관된 정제 제조에 중요합니다. 안정성 시험은 산화 및 열분해 경로와 습기 유도 변화 가능성에 초점을 맞춰야 합니다.
안전 및 취급 개요
독성 프로필 및 노출 고려사항
임상 및 시판 후 안전성 데이터는 집합된 임상시험 데이터에서 비인두염(약 7.0%), 설사(약 3.3%), 기침(약 2.1%)과 같은 이상 반응을 나타냅니다. 시판 후 보고에는 급성 췌장염(치명 사례 포함) 및 중증 과민반응(아나필락시스, 혈관부종, 박리성 피부 질환)의 드문 사례가 포함됩니다. 간 손상은 드물게 보고되었습니다. 동물 연구에서 임상 관련 노출 수준에서는 강한 발암 신호가 나타나지 않으나, 설치류에 매우 높은 용량 투여 시 사람 치료 노출과 무관한 영향이 관찰되었습니다.
제조 중 작업자 노출 위험은 흡입 및 피부 접촉을 포함하며, 이 화합물은 강력한 원료의약품으로 간주되어 공학적 제어 및 적절한 개인 보호 장비(PPE) 사용이 필수적입니다. 단백질 결합은 농도 의존적이며, 인간에서 혈장 단백질 결합률은 농도에 따라 변동하며 저 나노몰 수준에서 높을 수 있습니다.
보관 및 취급 지침
- 강한 산화제 및 과도한 습기로부터 보호되는 서늘하고 건조한 장소에 보관하며, 열분해를 촉진하는 환경은 피하십시오.
- 공기 중 분진 발생을 최소화하기 위해 공학적 제어장치를 사용하고, 계량 및 운반 작업 시 국소 배기 및 밀폐가 권장됩니다.
- 개인 보호 장비(PPE): 공기 중 노출 가능 시 NIOSH/MSHA 승인 호흡 보호구, 내화학성 장갑 및 안전 고글을 착용하십시오. 누출 시에는 완전 보호복과 적합한 호흡 보호구 착용이 필요합니다.
- 소방: 적절한 소화제로는 물분무, 이산화탄소, 건조 화학 분말, 폼 등이 있으며, 열분해 시 일산화탄소, 이산화탄소, 질소산화물을 방출할 수 있으므로 독립형 호흡장치와 보호복을 착용하십시오.
- 폐기 및 처리: 유효기간 경과 또는 폐기 의약품은 관련 유해 의약품 폐기 규정을 준수하여 관리해야 하며, 허가 및 적절한 처리가 없이는 하수 또는 일반 폐기물로 버리지 마십시오.
상세한 위해성, 운송 및 규제 정보는 제품별 안전보건자료(SDS) 및 해당 지역 법규를 참조하시기 바랍니다.
