투보쿠라린 (16-22-6) 물리화학적 특성
Tubocurarine
역사적으로 비탈분극성 신경근 차단제로 사용된 식물 유래 벤질아이소퀴놀린 알칼로이드; 원료의약품 연구, 제형 개발 및 분석 품질관리(QC)에 관련됨.
| CAS 번호 | 16-22-6 |
| 계열 | 벤질아이소퀴놀린 알칼로이드 |
| 일반 형태 | 결정성 분말 (유리지 또는 염화염 형태) |
| 일반 등급 | EP, USP |
투보쿠라린은 4급 암모늄 천연물 계열에 속하는 벤질아이소퀴놀린 알칼로이드이다. 구조적으로 융합된 아이소퀴놀린 유래 고리들에 다수의 메톡시 및 페놀 치환기와 영구적으로 양전하를 갖는 질소 중심(형식상 단일양이온)을 포함한다. 분자식은 \(\ce{C37H41N2O6+}\)이며, 4급 질소는 모든 정상적인 수용액 상태에서 분자를 고정된 양이온으로 만들어 약동학 및 물리적 거동에 강한 영향을 준다.
전자적으로 이 분자는 국소적인 방향족 시스템과 극성 치환기(수소결합 공여기 2개, 수용기 7개, 토폴로지 극성 표면적 80.6 Å2)를 결합한다. 계산된 XLogP3는 6이나, 영구적 양전하 및 높은 극성으로 인해 수동적 세포막 투과성 및 수성 매질 내 유효 지질친화도가 현저히 감소한다; 결과적으로 신장 배설 및 제한적인 조직 재분포가 배설 과정에서 우세하다. 4급 암모늄 특성으로 전통적 프로톤화 평형(이온화된 형태의 자유 3차 염기 pKa)은 존재하지 않는다.
투보쿠라린은 비탈분극성 니코틴성 길항제로서 마취 중 골격근 이완 유도에 널리 임상적, 역사적 중요성을 가진다. 작용 지속시간이 비교적 길고 히스타민 방출 및 심혈관계 부작용이 있어 임상적 이용이 제한적이며, 현대 임상에서는 약동학 및 안전성 프로파일이 더 우수한 약물로 대체된 경우가 많다. 본 물질의 상업적 일반 등급에는 EP, USP가 포함된다.
기본 물리화학적 특성
밀도 및 고체상 형태
물리적 기술: 고체; 백색에서 연한 황갈색의 결정성 알칼로이드로, 무취이다. 물에서 육각형 및 오각형 미세판 형태의 결정이 형성되며, 여러 수화형태(염화염의 오수화물 포함)로 존재할 수 있다. 염화염 및 기타 염 형태에 대해 무수 및 수화염과 같은 다양한 고체상 형태가 보고되었으며, 수분이 있는 환경에서 수화염이 쉽게 형성된다.
융점
염/수화형태 및 제제별로 다양한 융점/분해점이 보고되었다. 보고된 값 예시는 다음과 같다: - "물에서 침상 결정; 융점: 268 °C (거품 발생); 비틀림 광학회전도: -258도 @ 20 °C (c=0.38), 무수염 /염화염, l-형태/" - "무수 물질 (분해 274–275 °C) 습윤 환경에서 물을 흡수하여 오수화물 단계까지 진행, 분해 약 270 °C. 비틀림 광학회전도: +190도 @ 22 °C/D; +219도 @ 23 °C/D (c=0.785 메탄올 내). UV 최대흡수(H2O): 280 nm (E=118, 1%, 1 cm) /염화염, d-형태/" - "결정체, 분해 약 236 °C (거품 발생); 비틀림 광학회전도: +185도 @ 25 °C/D; ~+195 °C(c=0.5 수용액) ... /디메틸 에테르/."
특정 제제를 취급할 경우, 융점 및 분해 거동은 해당 염/수화형태에 적용해야 하며, 수화 상태 및 대항이온에 따라 분해 온도가 다르다.
용해도 및 용출 거동
용해도는 염 형태 및 용매에 따라 다르다: - "용해도 (25 °C): 약 50 mg/L 물; 과포화 용액이 쉽게 형성됨. 또한 물에서 약 1 g/40 mL, 에탄올에서 약 1 g/75 mL 용해도 보고됨. 메탄올에도 용해. 피리딘, 클로로포름, 벤젠, 아세톤, 에테르에는 불용성 /염화염, d-형태/" - "물, 희석 수산화나트륨에 용해, 알코올에는 조금 용해, 희석 염산, 클로로포름에 용해. 벤젠, 에테르에는 사실상 불용 /디메틸 에테르/" - 수치적 용해도 보고: 3.23e-04 g/L (맥락없이 단순 표기) - 기타: "물 용해도 약 300 mg/100 mL" (특정 결정체 관련 보고)
해석: 수용성은 대항이온, 수화 상태, 결정화 정도에 따라 크게 좌우되며, 과포화 및 변동적인 수화염 형성이 흔하다. 영구적 양이온 형태는 중성 벤질아이소퀴놀린보다 수용성이 높으나, 결정성 염은 상대적으로 낮은 겉보기 용해도를 보이고 과포화 또는 준안정 상을 형성할 수 있다.
화학적 특성
산–염기 거동 및 정성 pKa
현재 데이터에서는 이 특성에 대한 실험적 확립된 값이 없다.
정성 설명: 단독 구조는 영구적 4급 암모늄 양이온(형식상 +1 전하)으로 존재하므로, 고전적 산–염기 프로톤화 평형 pKa는 4급 중심에 해당하지 않는다. 대사적 N-데메틸화(간 내 부소경로)는 4급 구조를 3차 아민 대사체로 변환하며, 이들 대사체는 산–염기 평형을 나타낼 수 있다.
반응성 및 안정성
실험적 보고에 따른 안정성 특성: - 빛에 민감함 (염화염 형태에서 관찰). - 열분해 시 독성 질소산화물 기체 방출. - 저장 수명 및 취급 주의: 무수 형태는 수분 흡수하여 수화염 형성; 수화염과 염은 분해 거동이 다름.
반응성 고려사항: 분자는 방향족계 인접에 페놀성 수산기 및 메톡시기가 존재함; 페놀성 부분의 산화 분해 및 산화적 N-데메틸화(생체 내)가 화학적으로 가능하다. 4급 암모늄 특성은 낮은 휘발성과 산–염기 가수분해 저항성을 주지만, 열분해 및 광분해는 가능하다.
분자 매개변수
분자량 및 분자식
- 분자량: 609.7 (보고치)
- 분자식: \(\ce{C37H41N2O6+}\)
- 정확 질량 / 단일 동위원소 질량: 609.29646203
- 형식 전하: 1
- 무거운 원자 수: 45
- 정의된 입체 중심 수: 2
LogP 및 구조적 특징
- XLogP (계산값): 6
- 토폴로지 극성 표면적 (TPSA): 80.6
- 수소 결합 공여기: 2
- 수소 결합 수용기: 7
- 회전 가능한 결합 수: 2
- 복잡도: 990
해석: 계산된 높은 XLogP는 주로 방향족성 다환 골격에서 기인하지만, 영구적 양전하와 상당한 극성 치환기로 인해 지질성 구획 내 수동적 분포가 크게 감소한다. 관측되는 약동학 거동(신속한 신장 배설, 낮은 조직 침투)은 중성 스캐폴드의 계산된 지질친화도에도 불구하고 이온화된 친수 특성과 일치한다.
구조 식별자 (SMILES, InChI)
- SMILES:
CN1CCC2=CC(=C3C=C2[C@@H]1CC4=CC=C(C=C4)OC5=C6[C@@H](CC7=CC(=C(C=C7)O)O3)[N+](CCC6=CC(=C5O)OC)(C)C)OC - InChI:
InChI=1S/C37H40N2O6/c1-38-14-12-24-19-32(42-4)33-21-27(24)28(38)16-22-6-9-26(10-7-22)44-37-35-25(20-34(43-5)36(37)41)13-15-39(2,3)29(35)17-23-8-11-30(40)31(18-23)45-33/h6-11,18-21,28-29H,12-17H2,1-5H3,(H-,40,41)/p+1/t28-,29+/m0/s1
JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O
(보고된 대로 정확하게 표시된 식별자입니다.)
식별자 및 동의어
등록 번호 및 코드
- CAS (해당 항목에 보고된 대로): 16-22-6
- EC 번호: 886-985-5
- UNII: W9YXS298BM
- ChEBI: CHEBI:9774
- ChEMBL: CHEMBL339427
- DrugBank: DB01199
- HMDB: HMDB0015330
- KEGG: C07547
- DSSTox 물질 ID: DTXSID0048393
기타 등록 및 내부 수집 식별자는 분석 및 약리학 자료에 존재하며, 위 목록은 보고된 주요 등록 키를 반영합니다.
동의어 및 브랜드 독립명
일반 동의어 (보고된 이름 중 선택): - 투보쿠라린(Tubocurarine) - d-투보쿠라린(d‑Tubocurarine) - 투보쿠라레(Tubocurare) - 투보쿠라린(Tubocurarin) - (+)-투보쿠라린((+)-Tubocurarine) - 투보쿠라린 이온 / 투보쿠라린 양이온(Tubocurarine ion / Tubocurarine cation) - 델라쿠라린(Delacurarine) - 이소퀴놀린 알칼로이드(Isoquinoline alkaloid) - 투보쿠라린 염화물 (및 다양한 수화물/염 형태)
(4급 화합물과 그 염화물에 대한 IUPAC 및 확장된 입체화학적 체계 명칭도 존재하며, 염 및 수화물 형태에 대해 독점적 및 제거된 동의어가 문서화되어 있습니다.)
산업 및 제약 응용 분야
유효 성분 또는 중간체로서의 역할
투보쿠라린은 고전적인 비탈분극성 신경근 차단제 및 니코틴성 수용체 길항제입니다. 주된 과거 용도는 수술 마취, 삽관 및 심한 근육 이완이 필요한 시술을 용이하게 하기 위한 정맥 내 골격근 이완제로 사용되었습니다. 이는 신경근 접합부의 시냅스 후 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 경쟁적으로 차단함으로써 작용합니다.
임상 사용은 예측 가능한 작용 시간과 적은 심혈관계 부작용을 가진 약제로 대체되면서 감소했지만, 이 화합물은 약리학 연구 및 반합성 유도체(예: 메토쿠린) 출발물질로서 대표적인 쿠라레 알칼로이드로 남아 있습니다.
제형화 및 개발 맥락
문서화된 제약 제형에는 염화물 염과 수화물 형태가 포함되며, USP 염화물 제형은 살균 주입용 용액 농도로 판매되었습니다 (보고된 예: 주사용 3 mg/mL 및 15 mg/mL 용액). 치환 반응(메틸화를 통한 디메틸 또는 기타 4급 유도체 생성)은 다른 효능과 약동학을 가진 반합성 유사체를 만듭니다. 제형 작업에는 용해도 및 투여 성능의 일관성을 위해 대항이온 선택, 수화물 조절 및 결정형 통제가 필수적입니다.
조달 또는 개발을 위한 간략하고 제품별 적용 요약이 필요한 경우, 염 형태, 등급 및 요구되는 약동학/취급 특성에 따라 선택해야 합니다.
규격 및 등급
일반적인 등급 유형 (제약용, 분석용, 기술용)
투보쿠라린 및 그 염에 적용 가능한 일반 등급 개념: - 제약용 등급 (예: USP) — 살균 주입 제형용; 동정, 효능 및 안전 관련 불순물에 대해 관리됨. - 약전/유럽 약전 등급 (EP) — 특히 임상용으로 실험실 간 일관성을 표준화함. - 분석용 등급 — 시험 및 분석 표준물질용. - 기술용/연구용 등급 — 비임상 연구 및 합성 화학용.
이 물질에 대하여 보고된 상업 등급에는 EP, USP가 포함됩니다.
일반 품질 속성 (정성적 설명)
조달 및 규격 설정 시 고려할 품질 속성: - 염 형태 및 수화 상태(염화물, 아이오다이드, 펜타하이드레이트, 무수형)는 용해도, 광학 회전 및 용융/분해 특성에 강한 영향을 줍니다. - 광학 회전은 에난티오머 순도 및 수화물/염 형태의 민감한 지표입니다 (보고된 값은 제형에 따라 다름). - 주사제 제형에서는 잔류 용매 및 대항이온 순도의 관리가 중요합니다. - 광안정성과 흡습성 평가가 필요하며, 광감도 및 수화물 형성이 관찰됩니다.
정확한 분석 한계, 불순물 기준 및 분석 증명서 요구사항은 사례별 정의되어야 하며, 여기서는 구체적인 수치적 수용 기준이 제공되지 않습니다.
안전 및 취급 개요
독성 프로필 및 노출 고려 사항
고수준 독성 및 노출 관찰: - 작용 기전: 신경근 접합부 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 경쟁적 길항에 의한 이완성 마비; 히스타민 방출 및 신경절 차단이 저혈압 및 기관지 경련에 기여. - 급성 인체 위험: 임상 또는 초임상 용량에서 호흡 마비가 발생할 수 있으며, 특정 염 형태에 대해 30 mg의 정맥 내 투여가 대부분 성인에서 수분 내 호흡 정지를 유발한다고 보고됨. - 비인간 독성 (보고된 값 일부): LD50, 쥐, 복강주사 210 µg/kg; LD50, 쥐, 근육주사 500 µg/kg; LD50, 생쥐, 복강주사 410 µg/kg; LD50, 생쥐, 피하주사 560 µg/kg (보고된 값 그대로). - 상호작용: 다양한 약물(특정 아미노글리코사이드계 항생제, 마그네슘염, 퀴니딘 등)이 신경근 차단을 증강하며, 콜린에스터라제 억제제(예: 네오스티그민)는 차단 반전을 위해 길항 작용하며, 항무스카린 보호제(아트로핀)와 함께 임상적으로 사용됨. - 응급처치 및 치료: 심한 노출 시 호흡 및 순환 지원; 신경근 차단의 반전을 위해 항콜린에스터라제제와 항무스카린 보호제 투여가 임상 표준 관행임.
이 물질은 흡입 근육을 마비시키는 생물학적 활성 물질로서 치명적일 수 있으므로, 임상 투여에는 적절한 의료 지원과 훈련된 인력에 의한 취급이 필요합니다.
저장 및 취급 지침
- 저장: 제어된 상온에서 보관하며, 수성 또는 제형화된 제제는 냉동을 피합니다. 광감수성 염 형태는 빛 차단 보관이 필요합니다.
- 취급: 주사 등 경로를 통한 노출 방지를 위한 적절한 개인 보호 장비 착용; 분진 흡입 방지 및 먼지 제어; 대량 결정체 취급 시 격리 및 환기용 공학적 제어 사용.
- 폐기: 위험 제약 및 독성 화학물 폐기물에 대한 현지 법규 및 기관 지침에 따라 폐기하며, 환경 배출을 피함.
상세한 위험성, 운송 및 규제 정보는 제품별 안전보건자료(SDS) 및 지역 법률을 참조하십시오.
