날록손 (15-11-3) 물리적 및 화학적 특성
Naloxone
날록손은 소분자 오피오이드 길항제(모르피난 알칼로이드)로, 오피오이드 효과의 신속한 역전을 위해 원료의약품(API)으로 사용되며 주사제 및 비강 제형으로 제제됩니다.
| CAS Number | 15-11-3 |
| 계열 | 모르피난 알칼로이드 |
| 형태 | 분말 또는 결정성 고체 |
| 대표 등급 | BP, EP, USP |
날록손은 합성 모르피난/모르피난계 소분자로, 3차 질소에 N-알릴 치환기가 부착된 펜타사이클릭 모르피난 골격을 가지며, 고리 내에 6-케토/7-온 구조와 페놀성 OH 및 3차 알코올을 포함하는 여러 하이드록실기가 존재합니다. 구조적으로 단단하고 유연성이 낮은 헤테로펜타사이클릭 알칼로이드이며, 핵심 골격은 네 개의 입체 중심에 대해 정의된 입체화학을 강제합니다. 3차 아민은 가역적 양성자화에 필요한 고전적인 염기성을 제공하며, 방향족 페놀성 OH는 약한 산성 및 대사 시 글루쿠론산 결합의 위치를 제공합니다. 분자는 지질친화성과 극성 요소가 비슷한 비율로 존재(조밀한 융합 고리 및 극성 하이드록실, 기본성 3차 아민)하여 중간 정도의 전체 극성을 나타냅니다.
물리화학적으로 날록손은 중간 정도의 지질친화성(\(\log P\) 약 2.1)과 70 \(\text{Å}^2\)의 토폴로지 극성 표면적, 두 개의 수소결합 공여체 및 다섯 개의 수용체를 보유합니다. 이러한 특성은 비이온화 상태에서 빠른 조직 분포 및 중추신경계(CNS) 투과를 지원하며, 3차 아민의 양성자화는 생리학적 pH 근처에서 수용성 증가와 막 투과성 변화를 초래합니다. 제조된 자유염기형은 결정성 고체이며 본질적인 수용성이 제한적이나, 염산염으로 전환 시 수용성이 상당히 증가하여 주사제 및 비강 제형에 선호되는 제약 형태입니다. 대사 및 화학적으로는 가수분해가 용이한 에스터기는 없으나 산화 및 2상 변형(N-탈알킬화, 6-케토 환원, 글루쿠론산 결합)을 받으며 페놀성 부위가 일반적인 결합 위치입니다.
날록손은 특정 오피오이드 수용체 길항제로 확립되었으며, 주된 임상적 용도는 오피오이드 과다복용 긴급 해독제로서 주사제, 비강제 및 복합 제품 형태로 공급되며, 위해 감소 및 의료 현장에서 널리 사용됩니다. 보고된 일반 상업 등급에는 BP, EP, USP가 포함됩니다.
기본 물리화학적 특성
밀도 및 고체 상태 형태
현재 데이터에서 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값은 제공되지 않습니다.
날록손은 결정성 고체로 분리됩니다. 보고된 물리적 특성에는 에틸 아세테이트에서 얻은 결정 및 에탄올/에테르에서 얻은 결정이 포함되며, 염산염 디하이드레이트는 약간 미백색 고체로 기술됩니다. 자유염기형과 염산염 형태는 용해도 특성이 다르며, 일부 제약 제품에 사용되는 디하이드레이트와 같은 수화물 형태를 형성할 수 있습니다.
융점
융점은 출처와 염 상태에 따라 다양하게 보고되며, 다음과 같이 원문 그대로 제시됩니다: - 177 - 178 \(\,^\circ\mathrm{C}\) - MP: 184 \(\,^\circ\mathrm{C}\) (Lewistein), 177–178 \(\,^\circ\mathrm{C}\) (Sankyo Co) - 200–205 \(\,^\circ\mathrm{C}\) (날록손 염산염에 대해 보고됨)
이 같은 다양한 값은 보고된 결정형, 염 상태(자유염기형 vs. 염산염) 및 실험적 결정법의 차이를 반영합니다.
용해도 및 용출 행동
- 보고된 수치 용해도 값: 5.64e+00 g/L (원자료 그대로 표기).
- 용해도 관련 서술(형태 의존): “염류는 물, 희산 및 강염기에서 용해”; “알코올에 약간 용해, 에테르 및 클로로포름에는 사실상 불용, 클로로포름에는 용해, 석유 에테르에는 사실상 불용” (상반되는 문구는 자유염기형과 염 형태 및 용매 차이를 반영).
해석: 자유염기형은 수용성 매체에서 난용성이며 비극성 유기용매에 따라 용해도가 다양함; 염산염 및 디하이드레이트는 수용성을 향상시켜 주사제 및 비강 제형에 사용됩니다. 용해도는 3차 아민의 양성자화(pKa 참조)에 따라 pH 의존적이며, 결정형태와 결정화 용매가 용출 속도에 영향을 미칩니다.
화학적 특성
산-염기 거동 및 정성적 pKa
보고된 해리상수(20 \(\,^\circ\mathrm{C}\)) (염류 형식 명시): - 염기성 pKa (3차 아민): 7.94 - 페놀성 pKa: 9.44
\(\mathrm{p}K_a\) 값으로 표현: \(\mathrm{p}K_a_\text{(amine)} = 7.94\), \(\mathrm{p}K_a_\text{(phenol)} = 9.44\).
정성적 영향: 3차 아민은 거의 중성 내지 약염기성이며, 약산성에서 생리학적 매체에서 양성자화 진행; 생리학적 pH에서는 상당 부분이 양성자화된 양이온 형태로 존재하여 수용성이 증가하고 중성 형태 대비 수동 막 투과성이 감소합니다. 페놀성 OH는 약산성이며 대체로 생리학적 pH에서 비이온화 상태지만 2상 대사인 글루쿠론산 결합의 대상 부위입니다.
반응성 및 안정성
날록손은 가수분해가 용이한 에스터기나 무수물 결합이 없으며, 중성 조건 하에서 상대적으로 화학적 안정성을 가집니다. 관련 안정성 및 반응성 특성은 다음과 같습니다: - 열분해 시 질소 산화물 생성. - 융합 고리계의 광반응성 크로모포어는 환경에서 직사광선에 의한 광분해 가능성 내포. - 염산염 형태와의 화학적 부적합성에는 산화제, 아황산염 및 중아황산염 포함; 긴 사슬 또는 고분자량 음이온은 비교적 불용성 염 형성 가능. 알칼리성 용액은 고농도에서 자유염기 침전 유발 가능. - 대사 반응으로는 N-탈알킬화, 6-케토 환원, 글루쿠론산 결합(주요 대사체: naloxone-3-glucuronide) 포함.
보관 권장 사항(안전성 섹션 참조)은 빛과 산화 노출을 제한하여 화학적 무결성을 유지하는 것을 강조합니다.
분자 매개변수
분자량 및 화학식
- 분자식: \(\mathrm{C_{19}H_{21}NO_{4}}\)
- 분자량: 327.4 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- 정확 질량/단일동위원소 질량: 327.14705815
이 값들은 중성 자유염기 구성에 해당합니다.
LogP 및 구조적 특성
- 보고된 지질친화성: XLogP = 2.1; 실험값/log Kow 항목: 2.09 및 “log Kow = 2.09”.
- 토폴로지 극성 표면적(TPSA): 70 \(\text{Å}^2\)
- 수소결합 공여자 수: 2
- 수소결합 수용자 수: 5
- 회전 결합 수: 2
- 정의된 입체 중심: 4
해석: 중간 정도의 \(\log P\), 적당한 TPSA, 제한된 입체적 유연성(회전 가능한 결합 수가 적음)의 조합은 비양성자화 상태에서 신속한 조직 분포와 혈뇌 장벽 침투가 가능한 분자를 생성한다; 3차 아민의 양성자화는 극성과 수용성을 증가시킨다. 강직한 펜타사이클릭 모르피난 골격과 N‑알릴 치환이 수용체 결합 선택성과 약력학적 길항제 활성을 결정한다.
구조 식별자 (SMILES, InChI)
- SMILES: C=CCN1CC[C@]23[C@@H]4C(=O)CC[C@]2([C@H]1CC5=C3C(=C(C=C5)O)O4)O
- InChI: InChI=1S/C19H21NO4/c1-2-8-20-9-7-18-15-11-3-4-12(21)16(15)24-17(18)13(22)5-6-19(18,23)14(20)10-11/h2-4,14,17,21,23H,1,5-10H2/t14-,17+,18+,19-/m1/s1
- InChIKey: UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N
이들 표준 식별자는 구조 조회 및 전자 전송에 적합하다.
식별자 및 동의어
등록 번호 및 코드
- CAS (기사 헤더 필드에 제공된 대로): 15-11-3
- 관련 CAS (염산염): 357-08-4 (관련 염으로 표기)
- 유럽공동체(EC) 번호: 207-365-7
- UNII: 36B82AMQ7N
- ChEBI ID: CHEBI:7459
- ChEMBL ID: CHEMBL80
- DrugBank ID: DB01183
- DSSTox 물질 ID: DTXSID8023349
- HMDB ID: HMDB0015314
- KEGG ID: C07252, D08249
(기타 등록 식별자 및 데이터베이스 코드는 존재하며 제품 및 규제 추적 운영에 사용된다; 위에 표시된 CAS는 이 프로필에 포함된 cas_number 문자열이다.)
동의어 및 브랜드 독립 명칭
출처 자료에 존재하는 선택된 동의어 및 체계적 명칭에는 Naloxone, N‑Allylnoroxymorphone, (–)-Naloxone, Naloxona, N‑Allyl‑4,5alpha‑epoxy‑3,14‑dihydroxy‑17‑(2‑propenyl)‑morphinan‑6‑one, Narcan, Nyxoid, Nalone, NSC‑70413 등이 있다. 화합물은 또한 IUPAC 명칭으로 기술된다: (4R,4aS,7aR,12bS)-4a,9‑dihydroxy‑3‑prop‑2‑enyl‑2,4,5,6,7a,13‑hexahydro‑1H‑4,12‑methanobenzofuro[3,2‑e]isoquinolin‑7‑one.
산업 및 의약품 적용
원료의약품 또는 중간체로서의 역할
Naloxone은 주로 \(\mu\)-오피오이드 수용체에 대한 높은 친화도를 가진 경쟁적 오피오이드 수용체 길항제 역할을 하는 원료의약품(API)로 사용된다. 임상에서 의심 또는 확진된 과다복용 상황에서 오피오이드로 인한 호흡 및 중추신경계 억제를 신속하게 역전시키기 위해 투여된다. 또한 유지/남용 방지 복합제(예: 부프레노르핀과 조합)에도 포함되어 주사 남용을 방지한다. 추가 임상 연구 또는 보조적 역할(예: 패혈성 쇼크 또는 신경초 오피오이드 유발 가려움증 관리)도 보고되고 있다.
제형 및 개발 맥락
일반적인 상업용 제형은 주사용 바이알(0.4 mg/mL, 1 mg/mL), 비강 스프레이(다양한 용량), 응급 투여용 자동 주사기 등이 있다. 염산염 이수화물 형태가 수용성 및 취급면에서 우수하여 주사 및 비강 제형에 주로 사용된다. 분석 제어법에는 UV 검출기(229–230 nm)를 이용한 HPLC, 임상 정량용 LC‑MS/MS, 동일성 확인을 위한 IR 비교, 염수화물 내 함량 확인을 위한 전위차 적정법 등이 보고된다. 제조 중 확인된 불순물은 위치별 하이드록실화 이성질체, 3-O-알릴 유도체, 2,2’-비날록손 이합체 종 등이 있으며, 이러한 불순물은 규격 개발 시 일반적인 타겟이다.
규격 및 등급
일반적인 등급 유형 (제약용, 분석용, 기술용)
산업 및 공급망에서 주로 사용하는 등급은 제약 제조 및 품질 관리를 위한 약전 및 분석용 등급이다. Naloxone의 보고된 상업용 등급으로는 BP, EP, USP가 있다. 제약 제조에서는 주로 염산염 이수화물 형태를 사용하며 약전 한계 및 분석 제어를 준수한다.
일반적인 품질 속성 (정성적 설명)
Naloxone 배치 규격에 일반적으로 포함되는 품질 속성에는 동일성(IR, HPLC 머무름 시간), 정량(유리염기 또는 염 형태 활성이 포함된 함량), 결정수 수분 (해당 시), 잔류 용매 프로필, 알려진 불순물(예: 하이드록실화 이성질체, 알릴 유도체, 이합체), 주사용 제품의 미생물 및 입자 제어 등이 있다. 제어 전략은 염 상태(유리염기 대 염산염), 결정형, 광 및 산화 스트레스 안정성을 고려하며, 제조사는 적절한 공정 내 검사와 출하 검사를 통해 이들 속성을 확인한다.
안전 및 취급 개요
독성학적 프로필 및 노출 고려사항
약리 및 급성 위해: - Naloxone은 오피오이드 길항제로서, 오피오이드 중독 환자에게 치료적으로 투여 시 급성 오피오이드 금단을 유발할 수 있으며, 이는 불편하지만 보통 생명을 위협하지 않는다. - 드문 중대한 이상반응으로는 폐부종 및 중증 심폐 반응(부정맥, 심정지)이 보고되었으며, 특히 심혈관계 질환이나 중증 저산소증 환자에서 발생 가능성이 높다.
선택된 독성 및 노출 수치: - 동물 LD50 (염산염 형태 기준): 마우스, 정맥 주사: 90 mg·kg^{-1}; 랫트, 정맥 주사: 107 mg·kg^{-1}; 랫트, 복강 주사: 239 mg·kg^{-1}; 랫트, 피하 주사: 500 mg·kg^{-1}; 마우스, 피하 주사: 286 mg·kg^{-1} (보고된 값). - 단백질 결합률: 약 45%가 알부민에 결합하며, 기타 비특이적 단백질 결합도 존재. - 생물학적 반감기: 투여 경로별 평균치는 다양 — 비강 투여: 1.8–2.7시간; 근육내: 약 1.4시간; 정맥: 약 1.2시간; 신생아: 약 3.1시간(임상 연구 보고치 기준).
직업적 및 환경 노출 고려사항: 제조 및 취급 시 피부 접촉 또는 흡입 노출 가능성이 있으며, naloxone은 낮은 증기압으로 정상 조건에서 기화되지 않는다. 주사제 또는 임상 사용 예상 시, 훈련된 인력이 적절한 감염 관리 및 약물 취급 보호구를 사용해야 한다.
급성 치료용: naloxone은 오피오이드 과다복용에 대한 치료용 해독제로서, 임상 사용 시 naloxone 지속 시간이 관련 오피오이드보다 짧을 수 있으므로 오피오이드 효과의 재발 여부를 모니터링해야 한다.
저장 및 취급 지침
- 권장 저장 조건: 20 ~ 25 \(\,^\circ\mathrm{C}\)에서 보관하며, 빛을 차단하고 사용 전까지 원래 상자에 보관.
- 취급: 강력한 의약품에 대한 표준 예방 조치를 준수하며, 장갑과 눈 보호구 착용 권장. 분진 흡입 및 피부·눈 접촉을 피할 것. 안정성에 영향을 줄 수 있는 강력한 산화제 및 환원제 노출을 피할 것.
- 폐기 및 처리: 유효기간이 지난 의약품과 폐기물은 해당 통제물질, 의료폐기물 및 환경 규정을 준수하여 관리하며, 하수구 배출 금지. 가능한 경우 미사용 제품은 제조사에 반납하거나 허가받은 의료폐기물 처리 서비스를 이용.
특정 제품 또는 관할구역에 적용되는 상세한 위험성 정보, 운송 및 규제 분류에 대해서는 제품 안전보건자료(SDS) 및 현지 법규를 참조할 것.
