Olomorasib (2771246-13-8) 물리적 및 화학적 특성
Olomorasib
Olomorasib은 경구 투여 가능한 저분자 KRAS G12C 저해제로, 의약품 연구개발 및 비임상 개발에 제공되며, 약물 화학, 세포 실험 및 제형 연구에 일반적으로 사용됩니다.
| CAS 번호 | 2771246-13-8 |
| 계열 | 벤조티오펜 헤테로고리 화합물 / 헤테로사이클릭 저분자 |
| 일반 형태 | 분말 또는 결정성 고체 |
| 일반 등급 | BP, EP |
Olomorasib은 합성된 저분자 종양학 약물 후보물질로, 헤테로사이클릭 할로겐화 벤조티오펜–피라지노/벤조옥사조신 유도체 계열에 속합니다. 구조적으로는 포화된 피라지노-옥사조신 고리계에 결합된 다환 헤테로 방향족 핵심과 N-결합 아크릴로일(프로펜-2-에닐) 치환기를 포함하며, 분자 내 다수의 헤테로원자(N, O, S)와 할로겐(Cl, F)이 혼합된 극성-지질친화성 특성을 형성합니다. 본 구조는 단일 명확한 입체 중심, 제한된 회전 가능 결합(회전 가능한 결합 수 낮음), 다수의 수소 결합 수용체 부위 및 단일 수소 결합 공여자를 포함하는 높은 계산적 위상 극성 표면적(TPSA)을 갖습니다.
전자적으로는 분자가 중간 정도의 지질친화성(계산 XLogP 4.8)을 지니면서도 상당한 극성 표면적(TPSA 128 \(\text{Å}^2\))을 유지하여, 경구 투여 대상 단백질의 얕은 결합 부위를 공략하고 다중 극성 접촉을 형성하는 표적 인산화효소 및 GTPase 저해제에서 흔히 나타나는 균형을 보여줍니다. 아크릴로일 작용기의 존재는 단백질 활성 부위의 친핵성 잔기에 대한 공유 결합 또는 가역적 공유 결합 능력을 부여하는 일렉트로파일 마이클 수용체를 도입합니다. 기타 작용기(니트릴, 3차 아민, 할로겐화 방향족, 황 함유 헤테로고리)는 온화한 조건에서 비교적 안정적입니다. 이러한 특성은 산-염기 거동, 세포막 투과, 대사 가능성 및 제형 고려사항에 영향을 미칩니다.
약리학적으로 olomorasib는 경구 투여가 가능한, 암성 KRAS G12C 돌연변이 선택적 저해제이며, KRAS G12C 의존 신호전달 억제에 기반한 항종양 적응증을 위해 개발되었습니다. 그 약물화학 설계는 표적 체류 시간, 경구 생체이용률 및 대사 안정성을 균형 있게 유지하면서 비표적 활성 반응성을 최소화하는 요구를 반영합니다. 이 물질의 일반 상업 등급으로는 BP, EP가 보고됩니다.
기본 물리화학적 특성
밀도 및 고체 상태 형태
현재 데이터 환경에서 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값은 제공되지 않습니다.
고체상 속성(결정형, 다형성, 수화물/용매화 상태)은 본 데이터에 보고되지 않으며, 이는 대량 제조, 제형 개발 및 안정성에 중요하므로 PXRD, DSC 및 열중량 분석(TGA)을 사용하여 개발 과정에서 특성화해야 합니다.
융점
현재 데이터 환경에서 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값은 제공되지 않습니다.
용해도 및 해리 거동
현재 데이터 환경에서 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값은 제공되지 않습니다.
정성적으로, 중간 정도의 지질친화성(XLogP 4.8)과 높은 TPSA(128 \(\text{Å}^2\))의 조합은 중성 상태에서 제한된 수용성 및 고분자량 경구 약물에서 흔히 발생하는 용해도/투과도 균형 문제를 시사합니다. 이러한 화합물에 대한 전형적인 제형 전략에는 입자 크기 감소, 비정질 고체 분산체, 지질 기반 제형, 프로드럭 접근법 또는 용해를 증진하는 부형제 사용이 포함되어 적절한 경구 노출을 달성합니다.
화학적 특성
산-염기 거동 및 정성적 pKa
현재 데이터 환경에서 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값은 제공되지 않습니다.
정성적으로, 분자는 피라지노 고리에 포함된 3차 헤테로고리 아민과 벤조티오펜 부분의 1차 방향족 아미노기를 포함합니다. 보고된 단일 수소 결합 공여자 수(1)는 1차 아미노 NH의 존재와 부합합니다. 생리학적에서 산성 pH 범위에서 양성자화는 주로 피라지노 고리의 3차 질소에서 일어날 가능성이 높으며, 방향족 아미노 치환기는 헤테로방향족계와의 공명에 의해 염기성이 감소됩니다. 전반적으로 olomorasib는 생물학적 pH 범위 내에서 하나의 이온화 가능한 염기성 부위가 우세한 양쪽성(amphoteric) 거동을 나타내어 용해도, 세포막 투과성 및 조직 분포에 영향을 줄 수 있습니다.
반응성 및 안정성
구조적 모티프에는 α,β-불포화 아마이드(아크릴로일)로서 전자친화적 마이클 수용체가 포함되며, 이 작용기는 적절한 조건에서 강한 친핵체(예: 티올)와 마이클 부가반응을 할 수 있어 단백질 친핵성 잔기와 공유 결합 상호작용의 잠재적 위치입니다. 니트릴 및 할로겐화 방향족계는 많은 가공 및 저장 조건에서 화학적으로 견고한 반면, 헤테로고리 3차 아민 및 에테르 결합체는 생체 내 대사 변형(N-탈알킬화, 산화)에 더 취약합니다.
안정성 관점에서 보면, 일렉트로파일 이중 결합을 가진 화합물은 친핵체 유발 분해, 강한 산성/염기성 조건에서 가수분해, 취급 시 광분해 또는 산화 분해 가능성에 대해 평가해야 합니다. 제형 및 포장 관리 기준을 정의하기 위해 적절한 강제 분해 시험이 권장됩니다.
분자 매개변수
분자량 및 화학식
- 분자식: C25H19ClF2N4O3S
- 분자량: 529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- 정확한 질량: 528.0834457
- 단일동위원소 질량: 528.0834457
이 값들은 olomorasib가 기존 저분자 경구 약물의 상한선에 가까운 분자량임을 나타내며, 이는 투과성, 제형 및 투여 전략에 영향을 미칩니다.
LogP 및 구조적 특성
- 계산된 XLogP: 4.8
- 위상 극성 표면적(TPSA): 128 \(\text{Å}^2\)
- 수소 결합 공여자 수: 1
- 수소 결합 수용체 수: 8
- 회전 가능한 결합 수: 2
- 형식적 전하: 0
- 명확한 원자 입체 중심 수: 1
- 복잡도: 952
높은 XLogP와 상당한 TPSA의 조합은 극성 상호작용 능력과 지질친화성을 동시에 지닌 분자를 나타내며, 이러한 프로필은 보통 중간에서 낮은 수용성을 가지지만 소수성 및 극성 접촉을 통한 유효한 표적 결합과 연관됩니다. 낮은 회전 가능한 결합 수는 제한된 입체적 유연성을 의미하며, 이는 엔트로피에 유리한 결합과 대사 안정성 향상에 기여할 수 있습니다.
구조 식별자 (SMILES, InChI)
- SMILES: C=CC(=O)N1CCN2C@HCCOC3=C(C(=C(C=C3C2=O)F)C4=C5C(=C(SC5=C(C=C4)F)N)C#N)Cl
- InChI: InChI=1S/C25H19ClF2N4O3S/c1-2-18(33)31-6-7-32-12(11-31)5-8-35-22-14(25(32)34)9-17(28)20(21(22)26)13-3-4-16(27)23-19(13)15(10-29)24(30)36-23/h2-4,9,12H,1,5-8,11,30H2/t12-/m0/s1
- InChIKey: OZUPICRWMLEFCS-LBPRGKRZSA-N
이들 표준 식별자는 조달, 제형, 규제 문서 작성 시 명확한 구조 표현을 지원합니다.
식별자 및 동의어
등록 번호 및 코드
- CAS: 2771246-13-8
- UNII: C2VJ83PSN7
- NCI Thesaurus Code: C181751
기타 내부 또는 저장소 식별자는 개발 및 제출 과정에서 사용되는 조직 기록에 포함되어 있습니다.
동의어 및 브랜드 독립명칭
제공자가 제출한 동의어(정확한 문자열 포함)는 다음과 같습니다: Olomorasib, LY3537982, C2VJ83PSN7, LY-3537982, RefChem:1093882, 2771246-13-8, KRAS G12C inhibitor 19, 2649788-46-3, 2-Amino-4-[(4aS)-8-chloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-7-fluorobenzo[b]thiophene-3-carbonitrile, 4-((S)-3-ACRYLOYL-8-CHLORO-10-FLUORO-12-OXO-2,3,4,4A,5,6-HEXAHYDRO-1H,12H-BENZO[B]PYRAZINO[1,2-E][1,5]OXAZOCIN-9-YL)-2-AMINO-7-FLUOROBENZO[B]THIOPHENE-3-CARBONITRILE, olomorasib [INN], orb1690700, SCHEMBL23496727, EX-A6653, NSC853962, AKOS040757943, NSC-853962, DA-64768, HY-132980, CS-0311440, F78016, 2-amino-4-[(4aS)-8-chloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-7-fluoro-Benzo[b]thiophene-3-carbonitrile, 2-Amino-4-[(4R)-8-chloro-10-fluoro-12-oxo-3-(prop-2-enoyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-7-fluoro-1-benzothiophene-3-carbonitrile, 4-[(13aS)-10-chloro-8-fluoro-6-oxo-2-prop-2-enoyl-1,3,4,12,13,13a-hexahydropyrazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-yl]-2-amino-7-fluoro-1-benzothiophene-3-carbonitrile, Benzo[b]thiophene-3-carbonitrile, 2-amino-4-[(4aS)-8-chloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-yl)-1H,12H-pyrazino[2,1-d][1,5]benzoxocin-9-yl]-7-fluoro-, (4R)-
(일부 데이터셋에서 제거된 동의어 항목으로도 등재됨: OLOMORASIB [USAN], A946319 및 관련 체계적 명칭.)
산업 및 제약 분야 응용
원료의약품 또는 중간체로서의 역할
올로모라십(Olomorasib)은 경구 투여 가능한 원료의약품으로 개발 중이며, KRAS G12C 종양 유전자 변이를 표적으로 합니다. 이 물질은 KRAS G12C 의존적 신호 전달을 선택적으로 억제하는 기능을 가지며 항종양 활성 가능성을 갖습니다. 분자 설계는 헤테로 방향족 인식 요소와 친전자성 아크릴로일 작용기를 결합하여 높은 선택성과 장시간 타깃 결합을 달성하는 최신 표적 공유 결합 억제제 전략에 부합합니다.
제조 및 연구개발 단계에서 올로모라십은 경구 제형 개발을 위한 약물 물질로 취급되며, 후보 물질 최적화 및 유사체 합성 시 의약화학 중간체로 사용됩니다.
제형 개발 및 연구 환경
제형 개발 시, 높은 분자량(529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)), 중간~높은 지용성(XLogP 4.8), 높은 총 극성 표면적(TPSA, 128 \(\text{Å}^2\))이 수용성 및 경구 흡수에 어려움을 줄 수 있음을 고려해야 합니다. 일반적인 개발활동에는 다음이 포함됩니다: - 고체상 특성 분석(다형성, 용매화/수화체 스크리닝). - pH 범위별 용해도 및 용출 특성 평가. - 생체이용률 최적화를 위한 적절한 제형 전략 선택(예: 입자공학, 무정형 분산체, 지질 기반 시스템, 용해보조제 포함). - 친전자성 아크릴로일 작용기로 인한 대사 안정성 및 반응성 대사체 평가.
현재 데이터 맥락에서는 KRAS G12C 억제제로서의 경구 활성 역할 외에 간결한 적용 요약은 제공되지 않습니다.
규격 및 등급
일반적 등급 유형(제약용, 분석용, 기술용)
약물 물질의 개발 및 상업적 공급에 적용되는 일반적인 등급 개념은 다음과 같습니다: - 제약용 등급 (임상 및 상업용 의약품 제조용) - 분석/연구용 등급 (분석법 개발 및 인체 이외(in vitro) 연구용) - 기술용 등급 (비임상 연구 또는 공정 중간체용)
올로모라십의 보고된 상업용 등급에는 BP, EP가 포함됩니다.
일반적인 품질 속성(정성적 설명)
규격 개발과 관련된 품질 속성에는 동정(구조, 입체화학), 함량 시험(유효 성분 강도), 관련 불순물(공정 및 분해 관련), 잔류 용매, 수분 함량, 다형체 형태, 입도 분포, 미생물 한도 등이 포함됩니다. 친전자성 작용기를 포함하는 물질의 경우, 관련 반응성 불순물 관리 및 잠재적 유전독성 불순물 평가가 규격 설정 시 일반적으로 고려됩니다.
안전성 및 취급 개요
독성 프로필 및 노출 고려사항
현재 데이터에는 정량적 독성 지표(예: LD50)가 제공되지 않습니다.
친전자성 아크릴로일기를 포함하는 의약용 소분자 화합물로서, 올로모라십은 취급 시 주의가 필요합니다. 친전자성 작용기가 친핵성물질과 반응할 수 있어 감작 또는 국소 자극 위험이 있을 수 있습니다. 일반적인 주의사항으로는 피부 및 눈 접촉을 피하고, 분진 또는 에어로졸 흡입을 최소화하며, 적절한 공학적 제어(국소 배기 환기)와 개인 보호구(장갑, 눈 보호구, 실험복)를 착용하는 것이 포함됩니다. 작업장 노출 제어 및 위험성 분류는 제품별 안전 자료를 참조하여 결정해야 합니다.
자세한 위험성, 운송 및 규제 정보는 제품별 안전보건자료(SDS) 및 현지 법규를 참고하시기 바랍니다.
보관 및 취급 지침
밀폐 용기에 넣어 서늘하고 건조하며 빛과 습기로부터 보호되는 장소에 보관하십시오. 아크릴로일 작용기와 반응할 수 있는 강한 친핵체 및 산화 조건에 대한 노출을 최소화해야 합니다. 장기 보관 시에는 습기와 산소 유입을 방지하는 포장을 사용하고, 안정성 연구 결과에 따라 비활성 분위기 조건을 고려하십시오. 분말 취급 시에는 화학 배기 후드 내에서 작업하며, 분진 발생을 피하고 교차 오염 방지를 위해 정기적인 청소를 실시하십시오.
