살메테롤 (26-15-7) 물리적 및 화학적 특성
살메테롤
원료의약품 개발, 제형 및 분석 작업 흐름에서 자주 취급되는 장시간 작용하는 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 소분자입니다.
| CAS 번호 | 26-15-7 |
| 계열 | 페닐에탄올아민 베타2-작용제 |
| 일반 형태 | 분말 또는 결정성 고체 |
| 일반 등급 | BP, EP, JP, USP |
살메테롤은 페닐에탄올아민/페놀 에터 구조군에 속하는 소분자 장시간 작용 베타-2 아드레날린 수용체 작용제입니다. 중심 골격은 하이드록시메틸 치환기를 가진 치환된 m-크레솔(살리제닌) 모티프와 1-하이드록시-2-아미노에틸 측쇄로 구성되어 있으며, 기본 아민은 긴 아라일알킬/알콕시 지용성 꼬리(6-(4-페닐부톡시)헥실 부분)를 통해 확장되어 있습니다. 이들 결합된 특징은 분자에 이중 기능성을 부여합니다: 수용체 상호작용을 담당하는 극성이며 수소 결합 가능한 “헤드”(카테콜/다이올 유사 살리제닌 부분 및 인접 다이올)와 고지용성 꼬리로, 이는 수용체 표면에서 고지용성과 엑소사이트 결합을 제공합니다.
전자적으로, 살메테롤은 다수의 수소 결합 공여자(2차 및 1차 하이드록실, 프로톤화 상태에 따라 2차/3차 아민)와 수용체(에터 및 하이드록실 산소)를 갖추고 있어 상당한 분자내 및 분자간 수소 결합 능력을 나타냅니다. 염기는 중간 이상의 염기성을 가지고(pKa 아래 참고), 생리학적 pH 근처에서 프로톤화 상태가 수용성 및 조직 분포에 영향을 미칩니다. 긴 지용성 꼬리는 막 친화도와 지질상 분배를 증가시켜, 측정된 logP/logKow 값이 1~9 사이의 낮은 중간 범위에 있으며 베타-2 수용체에서 약물이 오랫동안 유지되는 약동학 및 약력학적 저장 효과를 설명합니다.
분해적으로는 가수분해 가능한 에스터나 약한 아세탈 그룹이 없으며, 산화 대사(간 CYP450 산화, 특히 CYP3A4) 및 페닐알킬 측쇄의 O-데알킬화가 주요 화학적/생체변환 경로입니다. 살메테롤은 일반적으로 비휘발성이고, 고체 상태에서 전형적인 제약 저장 범위 내에서 열안정성을 가지며, 낮은 용해도와 지용성 약물 중간체/원료의약품으로 흡입 제형에서 다루어집니다. 이 물질에 대한 일반 상업 등급에는 BP, EP, JP, USP가 포함됩니다.
기본 물리화학적 특성
밀도 및 고체 상태 형태
물리적 설명: 고체. 이 물질은 주로 결정성 고체(프리베이스)와 흡입 제품에서의 자이나포에이트 염으로 분리 및 제형화됩니다. 고체 상태는 분자간 수소 결합이 가능한 다수의 극성 작용기를 포함하며, 확장된 소수성 꼬리와 결합하여 조밀한 결정 포장을 형성하고 제한적인 수용성을 나타냅니다.
녹는점
녹는점: 75.5-76.5 °C (공식 실험 기록에서는 75.7-76.5 °C, 75.5-76.5 °C로도 보고됨). 비교적 낮고 중간 범위의 녹는점은 다수의 극성 하이드록실기와 긴 유연한 지방족/아릴 꼬리를 결합한 분자의 특성과 일치하며, 다형성 및 염 형성(예: 자이나포에이트)은 관찰된 녹는점 변화를 유발할 수 있습니다.
용해도 및 용출 특성
용해도: 약간 용해됨; 보고된 숫자적 용해도는 2.26e-03 g/L입니다. 프리베이스는 다수의 하이드록실 및 염기성 아민에도 불구하고 큰 소수성 측쇄 때문에 물에 잘 녹지 않습니다. 자이나포에이트 염은 상당히 다른 용매 친화도를 가지고 있어 “메탄올에 용해, 에탄올, 클로로포름, 이소프로판올에는 약간 용해됨, 물에는 약간 용해됨 /자이나포에이트 염/”으로 보고됩니다. 실제로 흡입 제형 설계에서는 낮은 수용성을 이용하여 미세량 투여를 건조분말이나 에어로졸 시스템 내에 현탁 또는 미분화하여 제공합니다; 분석용 제제에는 주로 극성 유기 용매(메탄올, 아세토니트릴)를 사용합니다.
화학적 특성
산-염기 거동 및 정성적 pKa
해리상수: pKa = 11.2 /추정치/. 주요 프로톤화 중심은 기본 지방족 아미노기이며, 추정 \( \mathrm{p}K_a\)가 11.2 근처로 생리적 pH에서 프리베이스는 대부분 비프로톤화 상태입니다. 그러나 프로톤화는 수용성 증가와 분포 및 단백질 결합에 영향을 줄 수 있습니다. 분자에는 다수의 페놀성/하이드록실기가 포함되어 있으나 기본 아민보다 훨씬 덜 산성이며 생물학적 pH 범위에서 중요한 산성도를 부여하지 않습니다.
반응성 및 안정성
살메테롤은 정상적인 취급 및 저장 조건(실온, 강한 산화제 및 직접 열로부터 보호)에서 화학적으로 안정합니다. 가수분해는 불안정한 에스터 또는 애니하이드라이드 작용기의 부재로 인해 중요한 분해 경로가 아닙니다. 산화 대사(생체변환)가 주요 생체내 화학 경로로, 주로 간 CYP3A4 매개 지방족 하이드록실화(alpha-히드록시살메테롤) 및 소량의 페닐알킬 에터의 O-데알킬화입니다. 광분해는 약한 크로모포어가 290 nm 이상에서 흡수하지 않아 중요하지 않을 것으로 예상됩니다. 제형 제품(자이나포에이트 염)의 경우 저장 안정성 정보는 상업용 흡입 제형이 장기간 안정함을 나타냅니다(안정성/유통기한 참조).
분자 매개변수
분자량 및 분자식
분자식: \(\ce{C25H37NO4}\).
분자량: 415.6.
정확/모노아이소토픽 질량: 415.27225866.
LogP 및 구조적 특징
분배 지표: XLogP (계산값) = 3.9; 실험/추정 LogP 값은 4.2 및 log Kow = 4.15 /추정치/. 다수의 하이드록실기와 기본 아민, 긴 지용성 꼬리의 조합은 보고된 범위 내 지용성을 유발하며, 이는 강한 막 분배, 상당한 단백질 결합(혈장 내 약 96% 보고) 및 낮은 수용성을 지원합니다. 지형학적 극성 표면적(TPSA) = 82로, 이는 경구 및 흡입 약리학과 제한적 수동적 혈뇌장벽 침투에 적합한 중간 극성 표면적임을 나타냅니다.
추가 계산 지표: 수소 결합 공여자 수 = 4; 수소 결합 수용체 수 = 5; 회전 가능한 결합 수 = 16; 무거운 원자 수 = 30; 형식상 전하 = 0 (프리베이스); 복잡도 = 403.
구조 식별자 (SMILES, InChI)
SMILES: C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O
InChI: InChI=1S/C25H37NO4/c27-20-23-18-22(13-14-24(23)28)25(29)19-26-15-7-1-2-8-16-30-17-9-6-12-21-10-4-3-5-11-21/h3-5,10-11,13-14,18,25-29H,1-2,6-9,12,15-17,19-20H2
InChIKey: GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N
식별자 및 동의어
등록 번호 및 코드
CAS 번호: 26-15-7.
추가 등록번호 및 식별 코드(이용 가능한 식별자 목록에 포함)로는 UNII 2I4BC502BT 및 상기 InChIKey가 포함됩니다.
동의어 및 브랜드 독립 명칭
이 물질에 대해 기록된 일반 동의어 및 체계적 명칭에는 Salmeterol; 2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethyl]phenol; GR 33343X; SALMETEROL (USAN/INN)이 포함됩니다. 염, 제형 및 상업/지정 변형을 반영하는 더 많은 기여자 제공 동의어 및 대체 명칭 세트가 존재하며, 위 선택은 INN/USAN 및 주요 체계적 IUPAC 설명을 강조합니다.
산업 및 의약품 적용
원료의약품 또는 중간체로서의 역할
Salmeterol은 원료의약품(API)로 사용되며, 장시간 작용하는 베타‑2 아드레날린 수용체 작용제(LABA)로서, 흡입 코르티코스테로이드와 병용하여 천식의 유지 치료, 운동 유발 기관지경련 예방, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 유지 요법에 적응증이 있습니다. 자유염기형과 염 형태(특히 진나포에이트 염)는 흡입 에어로졸 및 건조 분말 흡입기 제형에 사용됩니다. 작용 메커니즘으로는 긴 지용성 꼬리를 통한 추가 외부 결합과 함께 베타‑2 수용체 작용 부위에 고친화성으로 결합하여 장시간 기관지 확장을 제공합니다.
제형 및 개발 관련 내용
제형 접근법은 치료적 흡입 용량에서 낮은 전신 노출과 분자의 지용성을 활용합니다. 전형적인 투여 형태는 제품과 염 형태에 따라 1회 흡입 당 21–50 µg의 미세량 투여를 제공하는 계량용 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함합니다. 자유염기형은 용해도 제한으로 인해 분석 표준품에는 유기 용매 사용이 선호되며, 건조 분말 제형을 위해 입자 공학(미분말화, 기질 선택)이 필요합니다. 진나포에이트 염은 고체 상태 및 용해도 특성을 변경하며 시판 중인 흡입 제품에 일반적으로 사용됩니다.
규격 및 등급
전형적인 등급 유형(제약용, 분석용, 기술용)
Salmeterol에 적용되는 전형적인 등급 개념에는 완제품 의약품 내 약물 물질용 제약/API 등급, 개발 및 품질관리에서 분석 및 불순물 프로파일링용 분석 표준, 연구 및 비임상용 기술/산업용 등급이 포함됩니다. 진나포에이트 염은 완성된 흡입 제품에 일반적으로 지정되는 형태이며, 자유염기형은 중간 합성 과정이나 특정 분석 상황에서 사용될 수 있습니다.
일반적인 품질 속성(정성적 설명)
API 및 중간체 롯트에서 모니터링되는 주요 품질 속성은 동일성(구조, 적용 가능한 경우 입체화학), 함량/효능(\(\ce{C25H37NO4}\) 기준 대비 함량), 불순물 프로파일(관련 물질 및 분해 생성물), 잔류 용매, 흡입용 롯트 입도 분포, 다형성 형태를 포함합니다. 지정된 저장 조건에서의 안정성과 추진제 또는 장치 구성 요소와의 호환성은 흡입 제품 성능에 중요합니다. 이 물질에 대해 보고된 상업용 등급에는 BP, EP, JP, USP가 포함됩니다.
안전 및 취급 개요
독성학 프로파일 및 노출 고려사항
Salmeterol은 전형적인 교감신경 흥분 약리 작용을 나타냅니다; 치료적 흡입 용량은 낮은 전신 노출을 유발하지만 과다복용 또는 전신 노출 시 과도한 베타-아드레날린 자극(빈맥, 부정맥, 저칼륨혈증, 고혈당, QT 연장)을 일으킬 수 있습니다. 보고된 부작용에는 심혈관 사건, 역설적 기관지경련, 과민 반응이 포함됩니다. 동물 연구에서 만성 고용량 또는 장기 노출 시 고용량에서 설치류 특이적 생식 기관 증식 변화가 관찰되었습니다. 혈장 내 단백질 결합률은 약 96%로 높아 자유 혈장 농도를 감소시킵니다. 작업 시 주요 노출 경로는 제조 중 흡입과 피부 접촉이며, 공기 중 입자 제어 및 피부 보호 조치가 적절합니다.
저장 및 취급 지침
상업용 흡입 제품 및 API에 대한 저장 권장사항에는 극한 온도와 습기로부터 보호하는 것이 포함됩니다: 전형적인 흡입용 분말/장치는 건조하고 열과 햇빛이 없는 실온(20–25 \(^{\circ}\mathrm{C}\))에서 보관하며, 계량용 흡입기는 제조사별 지정 저장 범위(예: 특정 장치에 대해 2–30 \(^{\circ}\mathrm{C}\))가 있을 수 있습니다. 분말 상태의 API는 국소 배기 환기 또는 밀폐 환경 하에서 취급하여 흡입 노출을 제한하고, 적절한 개인 보호 장비(장갑, 안구 보호, 필요 시 호흡 보호구)를 착용해야 합니다. 자세한 위험성, 운송 및 규제 정보는 제품별 안전보건자료(SDS) 및 지역 법규를 참고하시기 바랍니다.
