보리코나졸 (188416-29-7) 물리적 및 화학적 특성
Voriconazole
보리코나졸은 제약 연구개발 및 제조에 사용되는 트리아졸계 항진균 원료의약품으로, 진균 스테롤 14α-데메틸라제의 선택적 억제와 제형 및 분석 공정에서의 중요성이 두드러집니다.
| CAS 번호 | 188416-29-7 |
| 계열 | 트리아졸 항진균제 |
| 일반 형태 | 분말 또는 결정성 고체 |
| 일반 등급 | EP, JP, USP |
보리코나졸은 코나졸 계열의 합성 트리아졸 항진균제로, 구조적으로는 디플루오로페닐기가 치환된 트리아졸 함유 3차 알코올이 플루오르화된 피리미딘일 기에 연결된 형태입니다. 이 분자는 방향족 플루오르화(하나의 페닐 고리에 두 개의 플루오르 원자, 피리미딘 고리에 추가 플루오르 1개)와 극성 3차 알코올 중심, N-결합 1,2,4-트리아졸을 결합합니다. 이 배열은 다수의 수소 결합 수용체(헤테로고리 및 알코올 산소)와 단일 수소 결합 공여체(3차 알코올 OH)를 가진 중성의 헤테로원자 풍부한 골격을 형성하여 적당한 위상극성 표면적과 트리아졸/피리미딘 질소에 국한된 제한적인 염기성을 나타냅니다.
전자적으로, 방향족 플루오르 원자는 비효소적 산화에 대한 아릴 고리의 대사적 안정성을 증가시키면서 약간의 지용성을 높입니다; 트리아졸 고리는 진균 14-알파-스테롤 데메틸라제(CYP51)의 헴 철 중심에 배위 결합 능력을 제공하며 이는 활성의 기초입니다. 화학적으로 3차 알코올은 생리적 pH에서 이온화되지 않으며, 헤테로고리는 약염기성으로 중성 pH에서 유의한 수용액 이온화를 일으키지 않습니다. 전체적인 물리화학적 거동은 중간 정도의 지용성, 제한된 수용해도, 중성 형식 전하, 그리고 사이토크롬 P450 효소에 의해 매개되는 산화적 대사(질소 산화 및 하이드록실화)에 민감한 특성을 포함합니다.
보리코나졸은 광범위하게 사용되는 전신용 항진균 활성 원료의약품으로, 면역억제 환자에서 침습성 아스페르길루스증, 침습성 칸디다증 및 기타 중증 곰팡이 감염 치료에 사용됩니다; 경구 및 주사제 형태로 제공되며 제형 및 안전성 평가에 관련된 약동학적 특성과 대사 경로가 잘 문서화되어 있습니다.
이 물질의 일반적인 상업 등급으로는 EP, JP, USP가 보고됩니다.
기본 물리화학적 특성
밀도 및 고체 상태 형태
물리적 묘사: 고체.
현재 데이터 컨텍스트에서는 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값이 없습니다.
고체 상태는 단결정 구조 결정(화학적 특성 중 결정 구조 데이터 참조)로 문서화되어 있으며, 전형적인 제약 취급은 다형성을 보일 수 있는 결정성 유기 저분자임을 반영하며 제형 제작 시 입자 크기 및 유동성에 주의가 필요합니다.
융점
보고된 융점: \(134\,^\circ\mathrm{C}\) 및 \(127 - 130\,^\circ\mathrm{C}\).
다양한 융점 값은 보고된 측정치 및/또는 다형성이나 측정 방법 차이에 따른 것으로, 결정성 및 비대칭 상태 순도가 관찰된 융점 범위에 영향을 미칠 수 있습니다.
용해도 및 용출 거동
수용해도: 낮음; 정량적 값은 \(9.78\times 10^{-2}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\)로 보고되었습니다.
보리코나졸의 낮은 고유 수용해도는 중성의 중간 지용성 분자 특성과 일치합니다(LogP/TPSA 참고). 약동학적 맥락에서, 건강한 성인의 경구 흡수율은 대체로 높으며(경구 생체이용률 약 96%), pH 의존성은 크지 않습니다; 그러나 고지방 식사 시 \(C_\mathrm{max}\) 및 AUC가 감소하는데(보고된 감소: \(C_\mathrm{max}\) 34%, AUC 24%), 제형 및 투여 시간 조절이 전신 노출에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 제한된 용해도는 신뢰할 수 있는 경구 또는 주사 투여를 위해 염, 공동용매 시스템, 미분쇄, 현탁액 또는 지질 기반 제제 전략을 요구하는 경우가 많습니다.
화학적 특성
산염기 거동 및 정성적 pKa
보리코나졸은 생리적 pH 범위에서 본질적으로 비이온화 상태입니다: 3차 알코올은 일반적인 산성도가 없고 헤테로고리 내 질소(트리아졸/피리미딘)는 약하게 염기성이며, 일반 조건에서 중성의 형식 전하를 가집니다. 분자는 수용액계에서 중성 비지방성 소분자로 작용하여 막 투과성과 경구 생체이용률에 기여합니다.
현재 데이터 컨텍스트 내에서는 이 특성에 대한 실험적으로 확립된 값이 없습니다.
반응성 및 안정성
보리코나졸은 중성 조건에서 화학적으로 안정하지만 산화적 생체전환의 기질입니다. 효소적 N-산화(주로 3차 아민/트리아졸 결합부에서) 및 방향족 또는 벤질성 하이드록실화는 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4에 의해 매개되는 주요 대사 경로이며, 주요 순환 대사체는 N-옥사이드입니다. 비생물학적 반응성 관점에서 방향족 C–F 결합은 가수분해 분해에 저항성이 높으며 비효소적 산화도 제한적입니다; 3차 알코올은 쉽게 가수분해되지 않습니다. 트리아졸 헤테로고리는 일상적인 가공 조건에서 화학적으로 견고하지만 특수 조건에서는 금속 중심과 배위할 수 있습니다.
결정구조 정보는 단사정계 단위 셀을 문서화하며: 공간군 P 1 21 1 (Hall 기호: P 2yb), 단위 셀 매개변수 \(a = 7.5332\), \(b = 8.349\), \(c = 12.989\), \(\alpha = 90.00\), \(\beta = 100.062\), \(\gamma = 90.00\); \(Z = 2\), \(Z' = 1\), 잔차 인자 \(0.0635\). 단결정 구조(CCDC 636166)가 보고되어 고체 상태에서 잘 정의된 분자 포장을 나타냅니다.
취급 및 저장 시 강한 산화 환경이나 장기간 고온 노출을 피하십시오; 상세 안정성 데이터(유효기간, 강제 분해 시 분해 산물)는 제품별 분석 보고서를 참조하십시오.
분자 매개변수
분자량 및 화학식
분자식: C16H14F3N5O
분자량: \(349.31\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\).
정확 단일질량/모노이소토픽 질량: \(349.11504457\) (ExactMass/MonoisotopicMass로 보고됨).
LogP 및 구조적 특징
보고된 분배 계수: XLogP3-AA = \(1.5\); 대체 LogP 값은 \(1\)로 보고됨.
위상극성 표면적(TPSA): \(76.7\).
수소 결합 공여체: \(1\). 수소 결합 수용체: \(8\). 회전 가능한 결합 수: \(5\). 형식 전하: \(0\).
이 매개변수들은 중간 정도의 지용성과 헤테로고리 및 3차 알코올에서 기인한 상당한 극성 표면적을 나타내며, 중간 LogP와 TPSA 조합은 좋은 수동적 막 투과성과 제한된 수용해도와 일치합니다. 단백질 결합률은 \(58\%\)로, 분포 및 유리 약물 농도에 중요합니다.
구조적 식별자 (SMILES, InChI)
SMILES: CC@@HC@(C3=C(C=C(C=C3)F)F)O
InChI: InChI=1S/C16H14F3N5O/c1-10(15-14(19)5-20-7-22-15)16(25,6-24-9-21-8-23-24)12-3-2-11(17)4-13(12)18/h2-5,7-10,25H,6H2,1H3/t10-,16+/m0/s1
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
(제공된 식별자는 원문 그대로 기재함.)
식별자 및 동의어
등록 번호 및 코드
CAS (주요 등록 번호): 188416-29-7
보고된 EC 번호: 629-701-5; 941-833-8
UNII: JFU09I87TR; USG4B1CD29
ChEMBL: CHEMBL638
DrugBank: DB00582
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
동의어 및 비특허명
공급자/등록 정보에 나타난 일반적인 동의어 및 비독점명에는 다음이 포함됨: Voriconazole; Vfend; UK‑109496; Voriconazol; Voriconazolum; NSC‑759888; (2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol; VORICONAZOLE [INN/USAN/BAN].
(동의어 선택은 이용 가능한 등록 및 제출자 명명법에서 발췌하였으며, 제공된 경우 상표명과 약전 참조 포함.)
산업 및 의약품 적용
원료의약품 또는 중간체로서의 역할
Voriconazole은 침습성 아스페르길루스증, 비호중구감소성 환자의 칸디다혈증, 플루코나졸 내성 침습성 칸디다 감염(특히 C. krusei 포함), 및 Scedosporium와 Fusarium 종에 의한 중증 감염 치료를 위한 전신용 트리아졸계 항진균 원료의약품으로 임상적으로 사용된다. 이 물질은 진균 14-알파-스테롤 데메틸라제(CYP51)를 억제하여 에르고스테롤 합성을 차단하고 진균 성장을 저해한다. 약리학적으로는 인간 사이토크롬 P450 효소(특히 CYP2C19, CYP2C9 및 CYP3A4)와의 저해 상호작용도 보여 의약품 상호작용 위험 평가에 중요하다.
Voriconazole은 필수 항진균제 목록에 포함되어 있으며, 경구 및 비경구 제형으로 임상에 공급된다.
제형 및 개발 상황
보고된 제형/포맷에는 정맥주사용 수용액용 비경구 분말(예: \(200\,\mathrm{mg}\) 바이알), 경구 현탁분말(예: 재구성 시 \(40\,\mathrm{mg}\) per mL), 및 필름 코팅 정제(예: \(50\,\mathrm{mg}\) 및 \(200\,\mathrm{mg}\) 함량)가 포함된다. 낮은 수용성으로 인해 용해 보조 부형제, 현탁제 또는 적절한 비경구 전달체 사용과 같은 제형 전략이 필요하며, 임상적으로 관찰된 식이 효과(고지방 식사 시 흡수 감소)는 최적 흡수를 위한 식사 시간 관련 투여 지침 지원에 활용된다.
규격 및 등급
일반 등급 유형 (의약품용, 분석용, 기술용)
조달 및 품질 관리와 관련된 일반 등급 범주에는 의약품용(약전) 등급과 분석용 표준품이 포함된다. 약전 및 지역 참조 물질(EP, JP, USP)이 일반적으로 확인되며, 원료의약품(API)의 규제 및 규격 품질 시스템에 부합한다.
보고된 상용 등급: EP, JP, USP.
일반 품질 속성 (정성적 설명)
규격 및 출하 검수에 중요한 품질 속성은 동일성(구조, 입체화학), 분석(고성능액체크로마토그래피(HPLC) 함량), 불순물 및 명시된 관련 물질(알려진 합성 또는 분해 불순물 포함), 적용 가능한 경우 엔티오머 순도, 잔류 용매, 수분 함량(습기), 및 제형 성능 관련 입자 크기/형태학이다. 고체상 형태(다형성/결정성)와 제조 시 잔류 촉매 또는 시약 수준도 중요한 고려 사항이다. 분석성적서 및 약전 단일품목은 일반적으로 API 공급의 허용 기준 정의에 사용된다.
안전성 및 취급 개요
독성 프로필 및 노출 고려사항
Voriconazole 치료는 간독성과 관련되며, 약 \(11\%\)에서 \(19\%\) 환자에서 일시적 혈청 아미노전달효소 상승이 나타나고 약 \(1\%\) 환자는 ALT 상승으로 인해 치료 중단이 필요할 수 있다. 임상적으로 급성 간 손상이 보고되었으며, 손상 양상은 간세포성부터 담즙정체성까지 다양하며 대개 치료 중단 후 수주 내 회복된다. 혈장 내 단백질 결합률은 약 \(58\%\)로 보고됨.
종합적 위험성 통지에서는 급성 경구 독성 및 장기 노출 시 특정 표적 장기 독성 우려가 있으며, 산업계 통지에 위험성 분류 및 예방 문구가 보고되었다. 또한 권위 있는 발암성 분류에서 인간에게 발암성이 인정되는 그룹 1으로 보고되었으며, 위험 평가 및 작업장 통제 준비 시 이러한 분류 및 장기 독성 특성을 고려해야 한다.
노출 관리에는 표준 제약 개인 보호구 착용이 요구되며: 장갑, 안면 보호구 및 분진 또는 에어로졸 발생 시 호흡 보호구를 포함한다. 피부 접촉 및 흡입을 최소화하고, 국소 배기, 밀폐 이송 시스템 등 공학적 제어와 우수 제조 관행을 활용하여 작업장 노출을 관리해야 한다.
보관 및 취급 지침
강한 산화제 및 열원으로부터 멀리, 건조하고 통풍이 잘 되는 서늘한 장소에 보관하며, 장시간 빛과 습기로부터 보호하여 고체상 안정성을 유지한다. 분진 발생을 최소화하고 환경 유출을 방지하며, 대량 원료의약품 취급 시 격리 및 유출 방지 절차가 마련되어야 한다. 세척, 검증 및 폐기 시 기관별 절차 및 해당 지역 규정을 준수한다.
상세한 위험성, 운송 및 규제 정보는 제품별 안전보건자료(SDS) 및 지역 법규를 참고해야 한다.
