Benzfetamina (13-16-9) Propiedades Físicas y Químicas
Benzfetamina
Molécula pequeña de la clase de las anfetaminas con actividad simpaticomimética y anorexígena, comúnmente suministrada como sal de hidrocloruro para desarrollo farmacéutico, estándares de referencia analítica y trabajos de formulación.
| Número CAS | 13-16-9 |
| Familia | Derivados de anfetamina |
| Forma típica | Polvo cristalino blanco (sal de hidrocloruro) |
| Grados comunes | EP, USP |
La benzfetamina es una fenilalquilamina terciaria que pertenece a la clase estructural de las anfetaminas. Su estructura central comprende una isopropilamina sustituida (alpha-metilfenetilamina) que porta dos sustituyentes N: un grupo metilo y un grupo bencilo, y un estereocentro único en el carbono alfa (configuración reportada (2S) en descriptores computacionales). Estructuralmente contiene dos anillos aromáticos (un fenilo en el carbono alfa y un bencilo en el nitrógeno) conectados por un enlace alifático a la amina terciaria. La molécula presenta una baja área superficial polar y funcionalidad mínima para enlaces de hidrógeno (sin donantes y un solo aceptor), características que favorecen alta lipofilia y penetración en el sistema nervioso central en forma neutra o protonada.
Como una amina terciaria básica, el compuesto se protona bajo condiciones fisiológicas y típicamente existe como catión en medios acuosos por debajo de su constante de disociación amínica. La base libre es poco soluble en agua y se distribuye preferentemente en solventes no polares, mientras que la sal correspondiente de hidrocloruro es cristalina y soluble en agua. El metabolismo es hepático (mediado por citocromo P450); las vías de N-desalquilación y oxidación producen metabolitos activos y semi-activos, incluyendo productos tipo anfetamina. Farmacológicamente es un anorexígeno simpaticomimético con propiedades estimulantes; aumenta los niveles sinápticos de catecolaminas mediante liberación e inhibición de recaptación y ha sido usado como la entidad activa (sal de hidrocloruro) en el manejo a corto plazo de la obesidad exógena. Está controlado para uso clínico debido a su potencial de abuso y dependencia.
Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
- Descripción física (experimental): Sólido.
- Color / forma (experimental): Líquido.
- Notas experimentales adicionales: la sal de hidrocloruro se reporta como polvo cristalino blanco a blanco sucio; se han cultivado cristales a partir de acetato de etilo. Se observa polimorfismo en la sal con formas cristalinas distintas.
Explicación cualitativa: la aparente discrepancia entre "sólido" y "líquido" en las anotaciones experimentales refleja las diferencias entre la base libre (típicamente un aceite o material con bajo punto de fusión) y la sal cristalina de hidrocloruro (sólido). La formación de sal convierte una base libre lipofílica de baja polaridad en una forma iónica cristalina con solubilidad acuosa sustancialmente mayor y propiedades físicas macroscópicas diferentes (punto de fusión, índice de refracción, hábito cristalino).
Punto de fusión
- Puntos de fusión reportados (experimental): 129-130 ; 152 - 153 °C.
Interpretación: múltiples valores de punto de fusión reflejan polimorfismo en la forma cristalina de hidrocloruro (modificaciones cristalinas distintas funden aproximadamente a 130 °C y aproximadamente a 152–153 °C). Transiciones a temperaturas más altas pueden estar asociadas a descomposición. Cuando se requiere selección de forma para fabricación o formulación, el cribado y control de polimorfos es necesario para asegurar propiedades consistentes de fusión y disolución.
Solubilidad y comportamiento de disolución
- Descriptores de solubilidad reportados (experimental): "Fácilmente soluble"; "Prácticamente insoluble en agua; soluble en metanol, etanol, éter, cloroformo, acetona, benceno".
- Solubilidad cuantitativa (experimental): 2.33e-02 g/L.
- Nota sobre solubilidad en forma salina (experimental): "1 g soluble en 1.5 mL de agua, 1.5 mL de alcohol, 1.5 mL de cloroformo" (hidrocloruro de benzfetamina).
Explicación: la base libre neutra presenta solubilidad acuosa muy baja (prácticamente insoluble), con solubilidad apreciable en solventes orgánicos; la sal de hidrocloruro es sustancialmente más soluble en agua y es la forma usada en formulaciones orales sólidas. La protonación de la amina terciaria (véase pKa abajo) incrementa la solubilidad acuosa; por ello, la velocidad de disolución y la solubilidad aparente en medios acuosos dependen en gran medida de la forma salina, el pH y la presencia de co-solventes o surfactantes.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
- Constante de disociación estimada: \(\mathrm{p}K_a = 8.8\).
Como amina alifática terciaria, la benzfetamina es una base moderadamente fuerte que estará mayormente protonada (catiónica) a pH fisiológico. La protonación aumenta la solubilidad acuosa y reduce la partición en membranas respecto a la base no protonada, pero la baja área superficial polar topológica y la lipofilia global del compuesto permiten que cruce fácilmente membranas biológicas (incluyendo la barrera hematoencefálica) cuando se administra sistémicamente. La especiación ambiental también se encuentra dominada por el catión a valores de pH ambientales típicos.
Reactividad y estabilidad
- Descomposición por calentamiento (experimental): "Cuando se calienta hasta descomponerse emite humos muy tóxicos de /cloruro de hidrógeno y óxidos de nitrógeno/." (hidrocloruro de benzfetamina)
- Reacciones y estabilidad metabólica: resistente a la monoaminooxidasa (cualitativo); la oxidación hepática mediada por citocromo P450 produce metabolitos N-desalquilados y oxidados (incluyendo anfetamina y metanfetamina en estudios metabólicos).
Interpretación: la benzfetamina es químicamente estable bajo condiciones normales de manejo, pero la sal de hidrocloruro liberará gases corrosivos y tóxicos en descomposición térmica fuerte. La amina terciaria y los anillos aromáticos no son lábiles hidrolíticamente bajo condiciones neutras, pero la molécula es sustrato para metabolismo oxidativo en microsomas hepáticos; la formación de metabolitos puede incluir especies que forman complejo con P450 (se han reportado evidencias espectrales para un complejo metabolito-P450 a 455 nm). El almacenamiento y procesamiento deben evitar altas temperaturas que puedan inducir descomposición.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C17H21N}\).
- Peso molecular (calculado): 239.35.
- Masa exacta / monoisotópica (calculada): 239.167399674.
Notas: el peso molecular y la masa exacta listados corresponden a la base libre. La sal de hidrocloruro tiene una masa molar correspondientemente mayor (PM experimental reportado para el hidrocloruro: 275.82).
LogP y características estructurales
- LogP / XLogP3 (calculado / experimental): 4.1.
- Área superficial polar topológica (TPSA): 3.2 Å^2.
- Donantes / aceptores de enlace de hidrógeno: 0 / 1.
- Número de enlaces rotables: 5.
Implicaciones: un LogP de 4.1 combinado con un TPSA de 3.2 y cero donadores de enlace de hidrógeno indica una lipofilia pronunciada y baja polaridad para la base libre; estas propiedades favorecen una alta permeabilidad a membranas y exposición al sistema nervioso central. La elevada unión a proteínas (reportada entre 75–99% en anotaciones biológicas) y una eliminación metabólica sustancial mediante enzimas hepáticas son consistentes con estos valores de lipofilia y área superficial polar.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES:
C[C@@H](CC1=CC=CC=C1)N(C)CC2=CC=CC=C2 - InChI:
InChI=1S/C17H21N/c1-15(13-16-9-5-3-6-10-16)18(2)14-17-11-7-4-8-12-17/h3-12,15H,13-14H2,1-2H3/t15-/m0/s1 - InChIKey:
YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N
Estos identificadores corresponden a la base libre quiral (con un centro estereogénico definido = 1). El uso de la sal hidrocloruro cambiará la masa y algunas propiedades experimentales, pero no la información de conectividad en SMILES/InChI (la distinción entre sal y base libre debe codificarse explícitamente donde sea necesario).
Identificadores y sinónimos
Números de registro y códigos
- CAS (como se presenta en este documento): 13-16-9
- UNII: 0M3S43XK27
- ChEBI: CHEBI:3044
- ChEMBL: CHEMBL3545985
- DrugBank: DB00865
- Código DEA / clasificación: 1228 (sustancia controlada en la Lista III)
Nota: la cadena CAS anterior es la cadena de registro asociada con esta presentación; otros identificadores de registro y códigos de acceso en bases de datos se proporcionan para referencias cruzadas en contextos operativos.
Sinónimos y nombres independientes de marca
Sinónimos no propietarios seleccionados y nombres sistemáticos que aparecen en las listas de identificadores incluyen: - Benzfetamina - Benzfetamina (alternativo) - benzphetaminum - N-bencil-N-metil-1-fenilpropan-2-amina - (2S)-N-bencil-N-metil-1-fenilpropan-2-amina - N-bencilmetanfetamina - bencil(metil)[(2S)-1-fenilpropan-2-il]amina
Estos términos reflejan nomenclaturas alternativas y convenciones históricas utilizadas para la base libre y formas estereoisoméricas.
Aplicaciones industriales y farmacéuticas
Función como principio activo o intermediario
La benzfetamina se ha utilizado farmacéuticamente como anorectico (supresor del apetito) en el manejo a corto plazo de la obesidad exógena; la administración clínica se realiza utilizando la sal hidrocloruro en formas dosificadas sólidas orales. Farmacológicamente actúa como una amina simpatomimética con actividad estimulante del sistema nervioso central, promoviendo la liberación e inhibiendo la captación de catecolaminas (noradrenalina y dopamina), lo que sustenta la supresión del apetito y los efectos estimulantes.
Contextos de formulación y desarrollo
- La sal hidrocloruro es la forma de formulación típicamente empleada para producir tabletas estables y cristalinas; las formulaciones reportadas incluyen tabletas de 25 y 50 mg.
- Las consideraciones clave de desarrollo incluyen el control del polimorfismo de la sal cristalina, la selección de una forma cristalina estable para una fusión y disolución reproducibles, y el control del tamaño de partícula y los disolventes residuales para cumplir con la uniformidad de dosificación y objetivos de disolución.
- La estereoquímica es relevante para la actividad: el compuesto tiene un único centro estereogénico definido y la composición enantiomérica puede afectar la farmacocinética y farmacodinámica; por tanto, el control analítico de la pureza estereoquímica es una parte rutinaria de la caracterización de la sustancia farmacéutica.
Si se requieren especificaciones detalladas de aplicación o casos de uso para la selección del producto, diseño de formulación o presentaciones regulatorias, consulte la documentación técnica específica del producto y la guía regulatoria pertinente.
Especificaciones y grados
Tipos de grado típicos (farmacéutico, analítico, técnico)
Las designaciones comerciales de grado reportadas para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Conceptos típicos de grado relevantes para adquisición y especificación: - Grado farmacéutico (farmacopeico) — adecuado para la fabricación de productos farmacéuticos y conforme a criterios compendiales, cuando aplica. - Grado analítico — material de alta pureza para uso en desarrollo de métodos y calibración. - Grado técnico — para usos no clínicos donde no se exige pureza compendial.
Atributos generales de calidad (descripción cualitativa)
Atributos de calidad típicamente controlados en especificaciones (cualitativos): - Forma física e identidad polimórfica (selección de forma cristalina para sales). - Ensayo de sustancia activa (análisis de identidad y pureza). - Perfil y límites de disolventes residuales para los usados en la cristalización. - Distribución del tamaño de partícula y densidad aparente para la fabricación de tabletas. - Límites microbiológicos y de metales pesados según aplique para cumplimiento regulatorio.
Nota: los límites específicos de ensayo, umbrales de impurezas y criterios de aceptación deben establecerse conforme a requerimientos regulatorios y especificaciones contractuales para cada grado y uso previsto.
Resumen de seguridad y manipulación
Perfil toxicológico y consideraciones de exposición
- Clase farmacológica/toxicológica: estimulante del sistema nervioso central; amina simpatomimética.
- Toxicidad aguda (reportada): DL50 (oral, rata) = 160 mg/kg.
- Vida media biológica (reportada): rangos reportados entre 16 a 31 horas (también anotada como 6–12 horas en algunas fuentes).
- Unión a proteínas (reportada): 75–99%.
- Efectos adversos clave: estimulación del sistema nervioso central (inquietud, temblor, agitación, insomnio), efectos cardiovasculares (taquicardia, hipertensión, arritmias), potencial de dependencia y abuso, y efectos psiquiátricos con uso crónico indebido, incluyendo psicosis.
- Poblaciones especiales y contraindicaciones: contraindicado en arteriosclerosis avanzada, enfermedades cardiovasculares sintomáticas, hipertensión severa, hipertiroidismo, glaucoma, antecedentes de abuso de drogas y condiciones similares; se distribuye en la leche materna y por tanto generalmente no se recomienda durante la lactancia.
Los riesgos de exposición ocupacional son principalmente por inhalación y contacto dérmico durante la manufactura o manipulación de la base libre o material a granel. En caso de sobredosis aguda, el manejo es principalmente de soporte (sedación, soporte cardiovascular, control de hipertermia y convulsiones); las medidas específicas de emergencia dependen de la presentación clínica.
Guías de almacenamiento y manipulación
- Condiciones de almacenamiento (reportadas para hidrocloruro): conservar en envases herméticos a 15 a 30 °C.
- Precauciones de manipulación: usar controles estándar de higiene industrial — minimizar la generación de polvo, emplear ventilación de extracción localizada y usar equipo de protección personal adecuado (guantes, protección ocular, bata de laboratorio). Evitar calentar el material; la descomposición térmica de la sal hidrocloruro puede generar gases corrosivos y tóxicos (cloruro de hidrógeno y óxidos de nitrógeno).
- Eliminación y respuesta a derrames: recoger los derrames para evitar dispersión del polvo, barrer o aspirar con filtración adecuada, y disponer conforme a la normativa ambiental y de residuos locales; considerar devolver el material no utilizado al fabricante cuando sea factible.
Para información detallada de peligros, transporte y regulaciones, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local aplicable.
