Clorambucilo (305-03-3) Propiedades Físicas y Químicas
Clorambucilo
Agente alquilante aromático de nitrógeno tipo mostaza activo por vía oral, suministrado como sustancia farmacéutica cristalina de color blanco hueso para uso como principio activo (API) o patrón de referencia, que requiere manipulación citotóxica y controles de calidad regulados.
| Número CAS | 305-03-3 |
| Familia | Mostaza nitrogenada (agente alquilante) |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados habituales | BP, EP, USP |
El clorambucilo es un pequeño molécula de mostaza nitrogenada aromática clasificada habitualmente como ácido monocarboxílico que presenta un grupo funcional de anilina para-substituida: en la posición para de un ácido fenilbutírico está sustituido con un grupo amino N,N-bis(2-cloroetilo). Su constitución corresponde a \(\ce{C14H19Cl2NO2}\). Estructuralmente, la molécula combina un grupo ácido carboxílico débilmente ácido con un espaciador aromático lipofílico y dos brazos alquilantes cloroetilo; esta yuxtaposición subyace tanto a la biodisponibilidad oral tipo fármaco como a la reactividad electrófila típica de las mostazas nitrogenadas.
Electrónicamente, la molécula es moderadamente polar (área superficial polar topológica 40.5 Å^2) mientras retiene superficie hidrofóbica suficiente para la permeabilidad membrana; el valor calculado XLogP reportado es 1.7 y valores experimentales de log Kow cercanos a 1.70 se han usado en estimaciones de reparto ambiental. La molécula es un ácido débil (\(\mathrm{p}K_a \approx 5.75\)) y por ello estará parcialmente ionizada a pH fisiológico, lo que aumenta la solubilidad acuosa de su forma aniónica en comparación con el ácido libre neutro. La amina terciaria no está protonada en la forma neutra, pero aporta sitios para alquilación tras activación metabólica o reacción directa de los grupos cloroetilo con nucleófilos (nucleófilos de ADN/proteínas).
Desde la perspectiva de rendimiento y manejo, el clorambucilo es un sólido, agente alquilante activo por vía oral utilizado como antineoplásico y, en ciertos contextos, como inmunosupresor. El compuesto es químicamente reactivo frente a nucleófilos (consistente con su mecanismo alquilante), sensible a la luz y al calor, y requiere manejo controlado debido a sus riesgos mutagénicos, cancerígenos y de toxicidad reproductiva. Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: BP, EP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
El clorambucilo es un polvo cristalino o granular de color blanco hueso a beige pálido con ligero olor. La sustancia es sólida a condiciones ambientales; las morfologías cristalinas reportadas incluyen agujas aplanadas y cristales blancos finos. El sólido es sensible a la luz y al calor y debe protegerse de exposiciones prolongadas a ambos.
Densidad y forma en estado sólido
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Descripciones observadas en reportes de fabricación y análisis: polvo blanco hueso/ligeramente granular; agujas aplanadas cuando cristaliza desde éter de petróleo; cristales blancos finos. Estas descripciones son coherentes con una molécula cristalina anhidra que puede formar hábitos cristalinos aciculares distintivos por cristalización en solvente.
Punto de fusión
Valores experimentales de punto de fusión reportados en textos analíticos y especificaciones incluyen 65–69 °C (también registrado como 147 a 151 °F). Reportes puntuales muestran 65 °C en múltiples fuentes. Se presentan estos valores como rangos analíticos y mediciones individuales: punto de fusión ≈ 65–69 °C (147–151 °F reportado en un conjunto de datos).
Solubilidad y comportamiento de disolución
Los datos medidos y reportados de solubilidad son variables y específicos para el solvente:
- Solubilidad acuosa reportada: "menos de 0.1 mg/mL a 72 °F" (resultado experimental de cribado).
- Valor reportado: 7.73e-02 g/L (listado numérico equivalente presente en tablas analíticas).
- Resumen de solubilidad dependiente del pH: ">45.6 [ug/mL] (media de resultados a pH 7.4)".
- Descriptores textuales: "Insoluble en agua ... La sal sódica es soluble en agua."
- Solubilidad del ácido libre en solventes a 20 °C: soluble en 1.5 partes de etanol, 2 partes de acetona, 2.5 partes de cloroformo y 2 partes de acetato de etilo; también soluble en benceno y éter; fácilmente soluble en ácido o álcalis (reflejando la química del ácido carboxílico y formación de sales solubles).
Por tanto, el comportamiento de disolución depende fuertemente del estado de ionización: el ácido libre es poco soluble en medios acuosos, mientras que las formas salinas (por ejemplo, la sal sódica) muestran una solubilidad acuosa marcadamente mayor. Esto es consistente con el \(\mathrm{p}K_a\) (~5.75) y la estrategia farmacéutica común de usar formas salinas o excipientes de formulación para incrementar la disponibilidad acuosa en tabletas orales.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
El clorambucilo es un ácido monocarboxílico (ácido fenilbutírico para-substituido). La constante de disociación reportada es \(\mathrm{p}K_a = 5.75\). A pH fisiológico neutro el compuesto existirá como mezcla de especies neutras y aniónicas, favoreciéndose la forma aniónica (desprotonada) por encima del \(\mathrm{p}K_a\). La formación de sales (p. ej., sal sódica) aumenta marcadamente la solubilidad acuosa y también afecta el perfil de hidrólisis y las características de manejo.
Reactividad y estabilidad
Perfil de reactividad: - Funcionalmente es un agente alquilante: los dos brazos 2-cloroetilo son electrófilos y pueden reaccionar con nucleófilos incluyendo bases de ADN y cadenas laterales de proteínas; esto sustenta la actividad farmacológica (alquilación y entrecruzamiento de ADN) y los riesgos toxicológicos (mutagenicidad, carcinogenicidad). - Hidrólisis acuosa: las soluciones acuosas de la sal sódica sufren hidrólisis alcalina catalizada por álcalis a la forma hidroxilo en condiciones fuertemente básicas (ejemplo reportado: reacción que requiere ~30 minutos a 37 °C y pH 11.5). Se observa poca hidrólisis a baja temperatura (sin hidrólisis apreciable en 24 horas a 5 °C para la sal sódica bajo las condiciones reportadas). - Hidrólisis ambiental/abiótica: se reporta una constante experimental de hidrólisis neutra correspondiente a una vida media cercana a 1.7 horas a 25 °C en condiciones acuosas, indicando hidrólisis relativamente rápida en ciertas condiciones. - Estabilidad: la sustancia es sensible a la luz y al calor. Al descomponerse por calentamiento se pueden liberar vapores o humos que contienen cloruro de hidrógeno y óxidos de nitrógeno; por tanto, se requieren controles locales de extracción y térmicos apropiados.
Implicaciones para formulación y almacenamiento: se recomienda almacenamiento a baja temperatura, protección de la luz y evitar medios acuosos fuertemente básicos durante el manejo o almacenamiento a largo plazo para minimizar la degradación hidrolítica y preservar la integridad del ensayo.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C14H19Cl2NO2}\).
- Peso molecular: 304.2 (valor computado reportado).
- Masa exacta / monoisotópica: 303.0792842 (reportada).
Otros parámetros computados: número de átomos pesados 19; carga formal 0; complejidad molecular 250.
LogP y características estructurales
- XLogP computado (reportado): 1.7.
- Entradas experimentales/derivadas de log Kow reportadas como "log Kow = 1.70 a pH 7.4" en algunos cálculos ambientales; entradas alternativas en la literatura incluyen otro valor reportado de 3.9 (listado como una cifra adicional de logP reportada).
- Área superficial polar topológica (TPSA): 40.5.
- Donantes de enlace de hidrógeno: 1; aceptores de enlace de hidrógeno: 3.
- Número de enlaces rotatorios: 9.
La combinación de un logP modesto y una TPSA moderada es consistente con la absorción oral (absorción gastrointestinal rápida reportada clínicamente), mientras que la presencia de múltiples enlaces rotatorios y el motivo de amina terciaria/carboxilato determinan la flexibilidad conformacional y el comportamiento en sales/formulación.
Identificadores Estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES:
C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl - InChI:
InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19) - InChIKey:
JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N
(Los identificadores se proporcionan textualmente como claves estructurales e identificadores de texto para uso analítico e informático.)
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
- CAS: 305-03-3
- Número CE: 206-162-0
- UNII: 18D0SL7309
- Números NSC reportados: 756674 y 3088
- Código ATC: L01AA02
- Existen identificadores adicionales de repositorios y códigos de registro en inventarios analíticos y farmacológicos que pueden usarse para adquisición y referencias regulatorias cruzadas.
Sinónimos y Nombres Genéricos
Los sinónimos comunes y nombres estilo INN/BAN reportados incluyen (selección de listas controladas): clorambucilo; ácido 4-[4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil]butanoico; ácido 4-(bis(2-cloroetil)amino)benzenobutanoico; Leukeran; Amboclorin; Ambochlorin; Lympholysin; NSC-3088. Existen múltiples sinónimos sistemáticos y triviales alternativos en la nomenclatura farmacopéica y de proveedores químicos.
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Función como Principio Activo o Intermedio
El clorambucilo se usa clínicamente como un agente antineoplásico alquilante administrado por vía oral. Funciona como un agente alquilante del ADN que puede formar mono-aductos y enlaces cruzados entre cadenas, inhibiendo así la replicación del ADN y desencadenando citotoxicidad en células proliferantes. Se aplica principalmente en regímenes paliativos y modificadores de la enfermedad para ciertos malignos hematológicos y algunos trastornos inmunomediados donde la alquilación de acción lenta es terapéuticamente adecuada. Atributos clínicamente relevantes incluyen rápida absorción oral, extensa unión a proteínas plasmáticas y metabolismo hepático a metabolitos bifuncionales activos.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Las presentaciones comerciales y farmacopéicas típicas incluyen formulaciones sólidas orales (comprimidos) con 2 mg de principio activo; los polvos a granel se usan para formular comprimidos. El ácido libre es el principio activo farmacéutico habitual, empleándose formas en sal (p. ej., sal sódica) cuando se requieren mayor solubilidad acuosa o propiedades de manejo diferentes durante la formulación. El diseño de formulaciones debe considerar la sensibilidad a la luz/calor, la baja solubilidad acuosa intrínseca del ácido libre y la reactividad del compuesto como alquilante; se requiere control de contención y contaminación durante la fabricación debido a su toxicidad.
Especificaciones y Grados
Tipos de Grado Típicos (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Etiquetas de grado comercial/farmacopéico típicas reportadas para clorambucilo incluyen: BP, EP, USP. En la práctica se encuentran las siguientes clases cualitativas de grado: - Grado farmacéutico (farmacopéico) para fabricación de producto medicinal terminado. - Estándares de referencia analíticos para ensayo, estabilidad y desarrollo de métodos. - Grados técnico/químicos para investigación y uso no clínico.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad de interés para adquisición y control de calidad incluyen: - Ensayo de la sustancia activa (los monográficos farmacopéicos especifican criterios de identidad y ensayo en las normas suministradas). - Apariencia y cristalinidad (polvo cristalino blanquecino a beige pálido). - Límite en disolventes residuales y metales pesados apropiados al uso previsto (analítico o farmacéutico). - Contenido de humedad, distribución del tamaño de partícula y forma polimórfica, que pueden afectar la velocidad de disolución del ácido libre. - Dado que el clorambucilo es un alquilante y tóxico, los proveedores suelen suministrar material con certificados de análisis y empaquetado controlado; se deben consultar los límites numéricos específicos de impurezas o rangos de ensayo reportados en registros de fabricación en la documentación del producto.
Si se requiere una especificación específica por producto, se debe consultar el certificado de análisis del fabricante y el monográfico farmacopéico aplicable al grado escogido.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
El clorambucilo es un compuesto citotóxico alquilante con un potencial significativo de toxicidad sistémica. Puntos clave toxicológicos: - Peligros relacionados con el mecanismo: capacidad para alquilar ADN y formar enlaces cruzados; propiedades mutagénicas y carcinogénicas asociadas a la función alquilante. - Potencial de toxicidad reproductiva y del desarrollo; se documentan riesgos de infertilidad y teratogenicidad. - Toxicidad hematológica limitante de dosis en el uso terapéutico (supresión medular, leucopenia, trombocitopenia, anemia). - La exposición aguda puede producir efectos gastrointestinales, neurológicos y sistémicos; exposiciones crónicas y en dosis altas se asocian con aumento del riesgo de malignidades secundarias. - La unión a proteínas es alta (~99%), lo que influye en la distribución, aclaramiento e interacciones medicamentosas potenciales.
Las vías de exposición ocupacional son: contacto dérmico, inhalación de polvos e ingestión accidental. La manipulación clínica requiere contención estricta y supervisión médica especializada durante su administración a pacientes.
Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Ficha de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Recomendaciones generales de almacenamiento y manejo derivadas de la información de formulación y seguridad: - Almacenamiento: proteger de la luz y el calor; conservar en envases herméticos y opacos bajo refrigeración (recomendado 2 a 8 °C) cuando así lo indique el etiquetado del producto. - Manipulación: realizar pesajes, preparación y dispensación en entornos confinados (cabina de seguridad biológica o campana de contención dedicada) con extracción local adecuada y filtración HEPA; uso de guantes dobles y bata impermeable; protección ocular (gafas o pantalla facial) para manejo de líquidos. - Protección respiratoria: cuando se puedan generar polvos o aerosoles, usar respiradores aprobados por NIOSH con cartuchos adecuados y filtración HEPA como complemento a los controles de ingeniería. - Derrames y limpieza: tratar los derrames como contaminación farmacéutica peligrosa; usar kits de derrame dedicados, limpieza húmeda con descontaminantes adecuados y contención de residuos en contenedores sellados para residuos peligrosos; evitar barrido en seco y aspirado sin filtración HEPA controlada. - Eliminación: disponer los materiales contaminados y producto caducado a través de rutas autorizadas para residuos peligrosos conforme a las normativas nacionales y locales vigentes; no desechar por residuos municipales comunes.
Consideraciones de emergencia y médicas: descontaminación inmediata ante contacto cutáneo/ocular, alejamiento de la exposición y evaluación médica rápida en caso de ingestión o inhalación significativa. Se recomienda vigilancia médica ocupacional y formación al personal que manipule rutinariamente el compuesto.
Para operaciones de formulación, fabricación o preparación clínica, seguir los procedimientos institucionales para manejo de medicamentos peligrosos y la SDS específica proporcionada con el material.
