Tubocurarina (16-22-6) Propiedades Físicas y Químicas
Tubocurarina
Alcaloide benzilisoquinolínico de origen vegetal históricamente usado como bloqueador neuromuscular no despolarizante; relevante para la investigación de principios activos (API), desarrollo de formulaciones y control analítico de calidad.
| Número CAS | 16-22-6 |
| Familia | Alcaloides benzilisoquinolínicos |
| Forma Típica | Polvo cristalino (base libre o sales cloruro) |
| Grados Comunes | EP, USP |
La tubocurarina es un alcaloide benzilisoquinolínico perteneciente a la clase de productos naturales de amonio cuaternario. Estructuralmente está compuesta por anillos fusionados derivados de isoquinolina que portan múltiples sustituyentes metoxi y fenólicos, y un centro nitrogenado permanentemente cargado (formalmente monocatio). La fórmula molecular es \(\ce{C37H41N2O6+}\); el nitrógeno cuaternario convierte la molécula en un catión fijo bajo todas las condiciones acuosas normales, lo que influye fuertemente tanto en el comportamiento farmacocinético como físico.
Desde el punto de vista electrónico, la molécula combina sistemas aromáticos localizados con sustituyentes polares (dos donantes de enlace de hidrógeno y siete aceptores, área superficial polar topológica de 80.6 Å2). Aunque el XLogP3 computado es 6, la carga positiva permanente y la alta polaridad reducen notablemente la permeación pasiva a través de membranas y la lipofilia efectiva en medios acuosos; en consecuencia, la eliminación se domina por excreción renal y redistribución tisular limitada. El carácter de amonio cuaternario también elimina un equilibrio clásico de protonación (no hay pKa de base terciaria libre para la forma ionizada).
La tubocurarina tiene importancia clínica e histórica establecida como antagonista nicotínico no despolarizante usado para inducir relajación muscular esquelética durante anestesia. Su utilidad clínica se limita por una duración relativamente larga de acción y efectos secundarios incluyendo liberación de histamina y efectos cardiovasculares; la práctica moderna la ha reemplazado en gran medida por agentes con perfiles farmacocinéticos y de seguridad más favorables. Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
Descripción física: Sólido; reportado como alcaloide cristalino blanco a beige claro, inodoro. Los cristales forman microplacas hexagonales y pentagonales a partir de agua; la sustancia puede existir en varias formas hidratadas (incluido pentahidratado en sales cloruro). Se han descrito múltiples formas en estado sólido (sales anhidras e hidratadas) para cloruros y otras sales; los hidratos se forman fácilmente en atmósferas húmedas.
Punto de fusión
Se han reportado múltiples puntos de fusión/descomposición para diferentes formas salinas/hidratadas y preparaciones. Valores reportados incluyen: - "Agujas a partir de agua; mp: 268 °C (efervescencia); rotación óptica específica: -258° a 20 °C (c=0.38) para la sal anhidra /Cloruro, forma l/". - "Material anhidro (descomposición 274–275 °C) absorbe agua en atmósfera húmeda hasta etapa pentahidratada, descomposición aproximadamente a 270 °C. Rotación óptica específica: +190° a 22 °C/D; +219° a 23 °C/D (c=0.785 en metanol). Máximo UV (H2O): 280 nm (E=118, 1%, 1 cm). /Cloruro, forma d/". - "Cristales, descomposición alrededor de 236 °C (efervescencia); rotación óptica específica: +185° a 25 °C/D; hasta +195 °C (c=0.5 en H2O) ... /Éter dimetílico/".
Si se maneja una preparación específica, el comportamiento de fusión/descomposición debe atribuirse a esa forma salina/hidratada porque las temperaturas de descomposición difieren según la hidratación y el contraión.
Solubilidad y comportamiento de disolución
Los informes de solubilidad varían según la forma salina y el disolvente: - "Solubilidad (25 °C): aprox. 50 mg/L en agua; pero se forman soluciones sobresaturadas con facilidad. Solubilidad también reportada como aproximadamente 1 g/40 mL de agua; aproximadamente 1 g/75 mL de etanol. También soluble en metanol. Insoluble en piridina, cloroformo, benceno, acetona, éter. /Cloruro, forma d/". - "Soluble en agua, hidróxido de sodio diluido, poco soluble en alcohol, en HCl diluido, cloroformo. Prácticamente insoluble en benceno, éter. /Éter dimetílico/". - Solubilidad numérica reportada: 3.23e-04 g/L (valor proporcionado sin detalle contextual adicional). - Otros informes: "SOLUBLE EN AGUA APROXIMADAMENTE 300 MG/100 ML" (informe específico de cristales).
Interpretación: la solubilidad en agua depende fuertemente del contraión, estado de hidratación y cristalinidad; la sobresaturación y formación variable de hidratos se observan comúnmente. La especie cargada permanentemente es más soluble en agua que los benzilisoquinolínicos neutros pero las sales cristalinas pueden mostrar solubilidad aparente relativamente baja y formar fases sobresaturadas o metaestables.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
No existe un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Nota cualitativa: la estructura aislada existe como un catión permanente de amonio cuaternario (carga formal +1), por lo tanto el pKa ácido-base clásico para protonación no es aplicable al centro cuaternario. La N-desmetilación metabólica (vía hepática minoritaria) convierte el carácter cuaternario en aminas terciarias en metabolitos, que pueden mostrar equilibrios ácido-base.
Reactividad y estabilidad
Características de estabilidad según reportes experimentales: - Sensible a la luz (notado para formas cloruro). - Al calentarse hasta descomposición, el compuesto emite vapores tóxicos de nitroxilos. - Las notas de vida útil y manejo indican que el material anhidro absorbe humedad para formar hidratos; los hidratos y sales presentan comportamientos de descomposición distintos.
Consideraciones de reactividad: la molécula contiene hidroxilos fenólicos y grupos metoxi adyacentes a sistemas aromáticos; la degradación oxidativa de moieties fenólicos y la N-desmetilación oxidativa (in vivo) son químicamente plausibles. El carácter de amonio cuaternario confiere baja volatilidad y reduce la susceptibilidad a hidrólisis ácido-base, pero pueden ocurrir descomposición térmica y foto-degradación.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Peso molecular: 609.7 (según reportado).
- Fórmula molecular: \(\ce{C37H41N2O6+}\).
- Masa exacta / Masa monoisotópica: 609.29646203.
- Carga formal: 1.
- Conteo de átomos pesados: 45.
- Conteo de centros estereogénicos definidos: 2.
LogP y características estructurales
- XLogP (calculado): 6.
- Área superficial polar topológica (TPSA): 80.6.
- Donantes de enlace de hidrógeno: 2.
- Aceptores de enlace de hidrógeno: 7.
- Conteo de enlaces rotatorios: 2.
- Complejidad: 990.
Interpretación: el alto XLogP calculado se origina en un andamiaje policíclico aromático; sin embargo, la carga positiva permanente y los sustituyentes polares sustanciales reducen notablemente la distribución pasiva efectiva en compartimentos lipofílicos. El comportamiento farmacocinético medible (excreción renal rápida, baja penetración tisular) refleja una disposición ionizada e hidrofílica a pesar de la lipofilia calculada del andamiaje neutro.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES:
CN1CCC2=CC(=C3C=C2[C@@H]1CC4=CC=C(C=C4)OC5=C6[C@@H](CC7=CC(=C(C=C7)O)O3)[N+](CCC6=CC(=C5O)OC)(C)C)OC - InChI:
InChI=1S/C37H40N2O6/c1-38-14-12-24-19-32(42-4)33-21-27(24)28(38)16-22-6-9-26(10-7-22)44-37-35-25(20-34(43-5)36(37)41)13-15-39(2,3)29(35)17-23-8-11-30(40)31(18-23)45-33/h6-11,18-21,28-29H,12-17H2,1-5H3,(H-,40,41)/p+1/t28-,29+/m0/s1 - InChIKey:
JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O
(Identificadores mostrados exactamente como se reportaron.)
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
- CAS (según informado para esta entrada): 16-22-6
- Número EC: 886-985-5
- UNII: W9YXS298BM
- ChEBI: CHEBI:9774
- ChEMBL: CHEMBL339427
- DrugBank: DB01199
- HMDB: HMDB0015330
- KEGG: C07547
- ID Sustancia DSSTox: DTXSID0048393
Otros identificadores de registro y de colecciones internas están presentes en fuentes analíticas y farmacológicas; la lista anterior refleja las claves primarias de registro reportadas.
Sinónimos y Nombres Independientes de Marca
Sinónimos comunes (seleccionados de nombres reportados): - Tubocurarina - d‑Tubocurarina - Tubocurare - Tubocurarina - (+)-Tubocurarina - Ion tubocurarina / Catión tubocurarina - Delacurarina - Alcaloide isoquinolínico - Cloruro de tubocurarina (y diversas formas hidratadas/salinas)
(Existen nombres IUPAC y sistemáticos esterequímicos extendidos para las especies cuaternarias y sus sales de cloruro; sinónimos propietarios y eliminados han sido documentados para formas de sales e hidratadas.)
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Función como Principio Activo o Intermedio
La tubocurarina es un agente bloqueador neuromuscular no despolarizante clásico y antagonista del receptor nicotínico. Su aplicación histórica principal fue como relajante muscular esquelético intravenoso para facilitar anestesia quirúrgica, intubación y procedimientos que requieren relajación muscular profunda. Actúa mediante bloqueo competitivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina postsinápticos en la unión neuromuscular.
El uso clínico ha disminuido en favor de agentes con duraciones más predecibles y menos efectos cardiovasculares adversos, pero el compuesto sigue siendo un alcaloide curare prototípico para estudios farmacológicos y como punto de partida para derivados semisintéticos (p. ej., metocurarina).
Contextos de Formulación y Desarrollo
Preparaciones farmacéuticas documentadas incluyen sales de cloruro y formas hidratadas; la preparación cloruro USP ha sido comercializada en concentraciones de solución estéril (ejemplos reportados: soluciones para inyección de 3 mg/mL y 15 mg/mL). La derivatización (metilación para obtener dimetil u otros derivados cuaternarios) produce análogos semisintéticos con diferente potencia y farmacocinética. Para trabajos de formulación, la selección del contraión, control de hidratación y control de la forma cristalina son críticos para una solubilidad y desempeño de dosificación consistentes.
Si se requiere un resumen conciso y específico del producto para adquisición o desarrollo, la selección debe basarse en la forma de la sal, grado y perfil farmacocinético/manejo requerido.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Conceptos típicos de grado aplicables a tubocurarina y sus sales: - Grado farmacéutico (p. ej., USP) — destinado a formulaciones inyectables estériles; controlado para identidad, potencia e impurezas relacionadas con seguridad. - Grado farmacopeico/Farmacopoeia Europea (EP) — estandarizado para consistencia interlaboratorio, especialmente para uso clínico. - Grado analítico — para ensayo y estándares de referencia analíticos. - Grado técnico / de investigación — para investigaciones no clínicas y química preparativa.
Los grados comerciales reportados para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Atributos de calidad a considerar para adquisición y especificación: - La forma salina y el estado de hidratación (cloruro, yoduro, pentahidrato, anhidro) influyen fuertemente en la solubilidad, rotación óptica y comportamiento de fusión/descomposición. - La rotación óptica es un indicador sensible de la pureza enantiomérica y la forma de sal/hidratada (los valores reportados varían según la preparación). - Es importante el control de solventes residuales y pureza del contraión para formulaciones inyectables. - Se debe evaluar la fotoestabilidad y absorción de humedad; se observa sensibilidad a la luz y formación de hidratos.
Los límites exactos de ensayo, umbrales de impurezas y requisitos del certificado de análisis deben definirse caso por caso; aquí no se proporcionan criterios numéricos específicos de aceptación.
Resumen de Seguridad y Manejo
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
Observaciones de toxicología y exposición a alto nivel: - Mecanismo: antagonismo competitivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular causando parálisis flácida; liberación de histamina y bloqueo ganglionar contribuyen a hipotensión y broncoespasmo. - Riesgo agudo en humanos: puede ocurrir parálisis respiratoria a dosis clínicas o supraclínicas; una dosis intravenosa de 30 mg ha producido paro respiratorio en la mayoría de adultos en minutos para ciertas formas salinas. - Toxicidad en animales no humanos (valores reportados seleccionados): DL50 rata ip 210 µg/kg; DL50 rata im 500 µg/kg; DL50 ratón ip 410 µg/kg; DL50 ratón sc 560 µg/kg (valores reportados tal como se proporcionaron). - Interacciones: una amplia gama de fármacos (ciertos antibióticos aminoglucósidos, sales de magnesio, quinidina, etc.) potencian el bloqueo neuromuscular; inhibidores de colinesterasa (p. ej., neostigmina) antagonizan el bloqueo cuando se indica reversión y se usan clínicamente con protección antimuscarínica (atropina). - Primeros auxilios y tratamiento: ante exposición grave, soporte respiratorio y circulatorio; la reversión del bloqueo neuromuscular con agentes anticolinesterásicos más protección antimuscarínica es práctica clínica estándar cuando está indicada.
Esta sustancia es biológicamente activa y potencialmente letal por paralizar los músculos respiratorios; su manejo requiere personal entrenado con soporte médico adecuado para la administración clínica.
Directrices de Almacenamiento y Manejo
- Almacenamiento: conservar a temperatura ambiente controlada; evitar congelación en preparaciones acuosas o formuladas. Proteger de la luz las formas salinas fotosensibles.
- Manejo: utilizar equipo de protección personal adecuado para prevenir exposición por inyección u otras vías; evitar inhalación de polvos y controlar el polvo. Usar controles en ingeniería para contención y ventilación al manipular material cristalino a granel.
- Eliminación: desechar residuos conforme a normativas locales y prácticas institucionales para residuos farmacéuticos y químicos tóxicos peligrosos; evitar liberación ambiental.
Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
