Cabergolina (21-20-9) Propiedades físicas y químicas
Cabergolina
Agonista de receptores de dopamina D2 derivado de ergolina, molécula de bajo peso molecular, proporcionado como principio activo sólido para APIs en formulación, análisis y flujos de trabajo de desarrollo.
| Número CAS | 21-20-9 |
| Familia | Derivados de ergolina (agonistas de dopamina) |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | EP, JP, USP |
La cabergolina es un derivado semisintético de ergolina de la clase de las N-acilureas; su composición molecular es \(\ce{C26H37N5O2}\). Estructuralmente, consta de un núcleo tetracíclico de ergolina que porta una carboxamida en la posición 8 (ergolina-8-carboxamida) sustituida en N con una cadena lateral 3-(dimetilamino)propilo y una moiedad etilcarbamoylo. La molécula contiene una función terciaria dialquilamino y múltiples funcionalidades amida/urea que definen su superficie polar y sitios para protonación y escisión hidrolítica. El núcleo de ergolina confiere un andamiaje rígido policíclico con estereocentros definidos (reportados tres estereocentros atómicos) y baja flexibilidad conformacional en el núcleo, mientras que los enlaces alifáticos periféricos proporcionan flexibilidad rotacional (RotatableBondCount = 8).
Electrónicamente, la cabergolina presenta un perfil mixto: el grupo dialquilamino aporta basicidad y los motivos de urea/acilamida confieren capacidad donadora/aceptora de enlaces de hidrógeno (HBondDonorCount = 2; HBondAcceptorCount = 4), produciendo una superficie polar topológica moderada (TPSA = 71.7 Ų) compatible con permeabilidad a membranas y penetración en SNC para un fármaco de su tamaño. Los valores calculados y experimentales de lipofilicidad indican lipofilicidad moderada (XLogP = 3.4; LogP reportado = 2.6), consistente con un balance entre núcleo hidrofóbico de ergolina y sustituyentes polares. La molécula es una unidad covalente neutra (Carga formal = 0) en su forma base libre.
Farmacológicamente, la cabergolina es un agonista de larga duración del receptor de dopamina D2 con utilidad clínica en el manejo de hiperprolactinemia y síntomas parkinsonianos; se formula para administración oral. Químicamente, las principales vulnerabilidades son la escisión hidrolítica del enlace acilurea y posibles transformaciones oxidativas en el núcleo de ergolina; datos metabólicos indican metabolismo hepático predominante vía hidrólisis del enlace acilurea en lugar de oxidación extensiva por citocromo P450. Los grados comerciales comúnmente reportados para esta sustancia incluyen: EP, JP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
Descripción física: sólido. Se han reportado múltiples estructuras de cristal único y conjuntos de datos cristalográficos (números CCDC: 124405, 245288, 246008), indicando formas cristalinas caracterizadas. No se dispone actualmente de un valor numérico experimental establecido para la densidad a granel del sólido.
Punto de fusión
Rango reportado de punto de fusión: 102–104 \(\,^\circ\mathrm{C}\). Este rango agudo de fusión es consistente con un sólido farmacéutico cristalino de bajo polimorfismo adecuado para evaluaciones de calidad controladas por punto de fusión estándar.
Solubilidad y comportamiento de disolución
Solubilidad acuosa reportada: descrita como "insoluble" con un valor cuantitativo de 6.40e-02 \(\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). La forma base libre presenta baja solubilidad acuosa a pH neutro; la protonación del grupo terciario dialquilamino bajo condiciones ácidas incrementa substancialmente la solubilidad acuosa, por lo que la formación de sales (o enfoques de formulación como co-cristales, dispersiones amorfas o uso de excipientes solubilizantes) es típicamente requerida para lograr tasas de disolución aceptables en formas orales sólidas. La lipofilicidad (valores de LogP mencionados abajo) y la TPSA modesta sugieren que la permeación a membranas es alcanzable una vez solubilizado.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
No se dispone de un valor numérico experimental establecido de \(\mathrm{p}K_a\) para cabergolina en los datos actuales. Cualitativamente, la amina terciaria 3-(dimetilamino)propilo es el centro básico principal y se protonará en condiciones ácidas a cercanas a fisiológicas, aumentando la solubilidad acuosa. Las funcionalidades de urea/acilcarbamilo son débilmente ácido/básicas y no se espera que dominen la ionización bajo los pH típicos de formulación o fisiológico.
Reactividad y estabilidad
La cabergolina es químicamente susceptible a la escisión hidrolítica en el enlace acilurea; esta vía es la ruta metabólica principal in vivo (hidrólisis hepática predominante). La oxidación mediada por citocromo P450 se reporta como mínima, indicando menor susceptibilidad a biotransformaciones oxidativas en comparación con la escisión hidrolítica. Como con muchos derivados de ergolina, el núcleo policíclico puede ser sensible a condiciones fuertemente oxidantes/reductoras y pH extremos; la formulación y almacenamiento en condiciones neutras y secas minimizan la degradación. Los estudios estándar de degradación acelerada deben evaluar hidrólisis, degradación oxidativa y fotostabilidad para las especificaciones.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C26H37N5O2}\).
Peso molecular (reportado): 451.6.
Masa exacta/monoisotópica: 451.29472544.
LogP y características estructurales
XLogP calculado: 3.4 (XLogP3-AA).
LogP experimental reportado: 2.6.
Interpretación: la molécula es moderadamente lipofílica, con lipofilicidad calculada y medida consistente con biodisponibilidad oral cuando se formula adecuadamente. TPSA = 71.7 Ų, HBondDonorCount = 2 y HBondAcceptorCount = 4, RotatableBondCount = 8; estos parámetros son consistentes con un ligando relativamente farmacológicamente adecuado aunque grande, capaz de exposición en SNC. La complejidad molecular es alta (Complexity = 713), reflejando el andamiaje policíclico de ergolina y definición estereoquímica (DefinedAtomStereocenterCount = 3).
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: CCNC(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)N(C1)CC=C
InChI: InChI=1S/C26H37N5O2/c1-5-11-30-17-19(25(32)31(26(33)27-6-2)13-8-12-29(3)4)14-21-20-9-7-10-22-24(20)18(16-28-22)15-23(21)30/h5,7,9-10,16,19,21,23,28H,1,6,8,11-15,17H2,2-4H3,(H,27,33)/t19-,21-,23-/m1/s1
InChIKey: KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N
(Identificadores proporcionados exactamente como se registran arriba.)
Identificadores y sinónimos
Números de registro y códigos
Número de registro CAS: 21-20-9.
CAS relacionado (difosfato): 85329-89-1.
Número CE: 627-031-8.
UNII: LL60K9J05T.
Identificadores adicionales (según suministro): ChEBI: CHEBI:3286; ChEMBL: CHEMBL1201087.
Sinónimos y nombres no comerciales
Los sinónimos comunes y nombres genéricos documentados incluyen: cabergolina; Dostinex; Cabaser; FCE‑21336; cabergolina; cabergolinum; Velactis; FCE 21336. Se registran también varias cadenas nomenclaturales sistemáticas y formas salinas (por ejemplo, difosfato).
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Función como Principio Activo o Intermedio
La cabergolina se utiliza como principio activo farmacéutico (API) con actividad dopaminérgica (agonista del receptor D2). Las indicaciones terapéuticas incluyen el tratamiento de la hiperprolactinemia (p. ej., adenomas secretores de prolactina) y el manejo sintomático en síndromes parkinsonianos. Los usos veterinarios incluyen la supresión de la lactancia/ayudas para el secado abrupto en la gestión de hatos bajo registros de productos veterinarios.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Las formas orales sólidas (comprimidos) son las presentaciones comerciales estándar, con dosis de 0,5 mg y 1 mg citadas en formulaciones listadas. Dada la baja solubilidad acuosa de la base libre, las estrategias de formulación para liberación inmediata o sostenida generalmente abordan la velocidad de disolución mediante la selección de sales, reducción del tamaño de partícula, uso de excipientes solubilizantes o formulación en matrices sólidas orales bien diseñadas. La larga vida media de eliminación (vida media terminal reportada ~63–69 horas) sustenta los esquemas posológicos y favorece dosis infrecuentes; el diseño de la formulación debe considerar la persistencia farmacocinética y el potencial de acumulación.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Las categorías típicas de grado comercial para APIs de moléculas pequeñas son aplicables: farmacéutico (grado API farmacopéico/comercial), estándares de referencia analíticos y grados técnicos o de investigación para uso no clínico. Los grados de referencia farmacopéicos registrados para cabergolina incluyen EP, JP y USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad críticos para el API y material de cabergolina incluyen identidad y pureza estereoquímica (tres estereocentros definidos), ensayo/potencia, perfil de sustancias relacionadas (productos de degradación hidrolítica y oxidativa), solventes residuales, metales pesados y límites microbiológicos. Dada la susceptibilidad metabólica en el enlace acilurea, el control de productos de degradación derivados de la hidrólisis es un foco clave de especificación. La distribución del tamaño de partícula, forma polimórfica y los límites de solventes residuales son parámetros típicos de control de fabricación para comprimidos y estándares de referencia.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
Los descriptores de clasificación de peligro reportados incluyen toxicidad oral aguda, irritación cutánea y ocular, e irritación del tracto respiratorio (declaraciones de peligro agregadas incluyen H302: nocivo en caso de ingestión; H315: causa irritación cutánea; H319: causa irritación ocular grave; H335: puede causar irritación respiratoria). Farmacológicamente, la cabergolina es un potente agonista de dopamina y la exposición sistémica produce efectos en el sitio de acción (p. ej., supresión de prolactina, efectos dopaminérgicos del SNC) así como riesgos fuera del sitio de acción asociados con derivados de ergolina (se han reportado valvulopatías cardíacas y reacciones fibróticas en contextos clínicos). Los efectos secundarios observados clínicamente incluyen náuseas, mareos, hipotensión, trastornos del sueño, edema periférico y eventos neuropsiquiátricos; la sobredosis puede manifestarse con síncope, alucinaciones o complicaciones vasoconstrictoras. La unión a proteínas es moderada (40–42%).
Como con todos los APIs, las vías de exposición de preocupación para los manipuladores son el contacto dérmico, la inhalación de polvo y la ingestión accidental. Los controles de ingeniería, la buena práctica de laboratorio y el equipo de protección personal adecuado reducen la exposición ocupacional.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Almacenar en un envase seco, bien cerrado, en un ambiente fresco protegido de la exposición prolongada a la humedad y la luz. Evitar agentes oxidantes fuertes y extremos de pH. Usar controles estándar para la generación de polvo y proporcionar ventilación local adecuada al manipular polvos a escala. Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben referirse a la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y a la legislación local.
