Clorhidrato de difenhidramina (16-11-7) Propiedades físicas y químicas
Clorhidrato de difenhidramina
Sal clorhidrato de difenhidramina, un antihistamínico H1 de primera generación derivado de la etanolamina, comúnmente suministrado como principio activo (API) y referencia analítica para el desarrollo de formulaciones y control de calidad.
| Número CAS | 16-11-7 |
| Familia | Antihistamínicos de etanolamina |
| Forma típica | Polvo cristalino blanco |
| Grados comunes | BP, EP, JP, USP |
El clorhidrato de difenhidramina es la sal monohidratada de clorhidrato de la difenhidramina, un derivado terciario de amina y etanolamina en la clase de éteres bencilhídricos. Estructuralmente, consiste en una cadena lateral terciaria dimetilaminoetilo enlazada vía un enlace éter a una porción bencilhídrica (diphenilmetilo), produciendo una molécula con dos anillos aromáticos y un solo nitrógeno básico. Como sal clorhidrato, la molécula existe predominantemente en forma de amonio protonado bajo pH ácido a fisiológico, lo que incrementa significativamente su solubilidad acuosa en comparación con la base libre. La baja superficie polar topológica calculada (TPSA = 12.5) y la presencia de una extensa área aromática confieren lipofilicidad intrínseca para la base libre, mientras que la forma iónica salina equilibra esto para dar un compuesto que es tanto permeable a membranas (base libre) como altamente dispersable en agua (sal).
Electrónicamente, el sitio básico es una amina terciaria alifática que se protona fácilmente; el oxígeno éter y la amina terciaria proporcionan dos sitios aceptores débiles de enlace de hidrógeno y un donador de enlace de hidrógeno está presente sólo en contextos protonados (sales/solvatos). La molécula es químicamente un éter aromático y una sal de amina terciaria alifática; es sensible a oxidantes fuertes y ambientes reductores, y puede oscurecerse lentamente con exposición prolongada a la luz. Farmacológicamente es un antagonista clásico H1 de histamina de primera generación con penetración en el sistema nervioso central (sedación) y actividad antimuscarínica; estas propiedades de clase determinan gran parte de su uso clínico y en formulaciones.
Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: BP, EP, JP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
El clorhidrato de difenhidramina se suministra y encuentra como un polvo cristalino blanco a casi blanco, con sabor amargo insípido. Una solución acuosa al 5% tiene un pH en el rango 4–6, consistente con la presencia de la sal amonio terciaria protonada. La solubilidad en agua es alta para la forma salina clorhidrato y las soluciones acuosas son ácidas.
No existe un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Punto de fusión
Punto de fusión (reportado): \(331\) a \(338\,^\circ\mathrm{F}\).
El punto de fusión relativamente alto reportado (expresado aquí tal cual) es consistente con un sólido iónico cristalino (sal) que exhibe una estabilización sustancial de la red cristalina frente a la base libre neutra. Este empaquetamiento cristalino contribuye a la estabilidad de la formulación en muchas formas sólidas dosificadas.
Solubilidad y comportamiento de disolución
- Solubilidad acuosa reportada (media a pH 7,4): \(>43.8\,\mu\mathrm{g}\,\mathrm{mL}^{-1}\).
- Solubilidad reportada a \(70.7\,^\circ\mathrm{F}\): \(\geq 100\,\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\).
Como sal clorhidrato, el compuesto es notablemente más dispersable en agua que la base libre neutra; la protonación de la amina terciaria aumenta la polaridad y la velocidad de disolución. La solubilidad depende del pH en el sentido de que la base libre es menos soluble a pH elevado donde ocurre la desprotonación, mientras que la sal permanece altamente soluble en pH neutro y ácido. Estas características hacen que el clorhidrato sea adecuado para formulaciones orales de liberación inmediata y líquidos orales, así como para preparaciones tópicas acuosas/anti-picazón.
Propiedades químicas
Conducta ácido-base y pKa cualitativo
No existe un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Cualitativamente, la funcionalidad básica es una amina terciaria alifática que forma la sal clorhidrato; bajo condiciones acuosas a pH neutro y ácido la especie dominante es la sal amonio protonada (soluble en agua), mientras que la base libre es sustancialmente menos polar. Este estado de protonación bajo pH fisiológico contribuye a la distribución farmacocinética de la molécula (equilibrio de solubilidad acuosa y permeabilidad a membranas).
Reactividad y estabilidad
El clorhidrato de difenhidramina produce soluciones acuosas ácidas y neutraliza bases. Puede reaccionar con agentes oxidantes o reductores fuertes y puede catalizar o participar en reacciones secundarias bajo condiciones fuertemente reactivas. El material se oscurece lentamente con la exposición a la luz, indicando cierta inestabilidad fotoquímica u oxidativa con el tiempo. Al calentarse hasta la descomposición, materiales que contienen esta sal pueden emitir gases tóxicos tales como óxidos de nitrógeno y cloruro de hidrógeno. Las soluciones acuosas y derrames deben manejarse para evitar exposición innecesaria y descomposición.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: C17H22ClNO
- Peso molecular: \(291.8\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Masa exacta/monoisotópica: 291.1389920
Estos valores corresponden a la composición salina 1:1 (difenhidramina · HCl).
LogP y características estructurales
No hay disponible un valor experimental de logP en el contexto actual de datos.
Características estructurales relevantes para el reparto y permeabilidad: - Dos anillos fenilo (grupo bencilhídrico) que confieren una superficie hidrofóbica sustancial en la base libre. - La formación de sal en la amina terciaria aumenta notablemente la solubilidad acuosa mientras reduce la lipofilicidad aparente de la sal sólida/formulada. - Descriptores fisicoquímicos (calculados): TPSA = 12.5; número de donadores de enlace de hidrógeno = 1; número de aceptores de enlace de hidrógeno = 2; número de enlaces rotatorios = 6. Estos parámetros indican una molécula con área polar relativamente baja y flexibilidad conformacional moderada; la base libre es suficientemente lipofílica para penetración central, mientras que la sal permite formulaciones acuosas prácticas.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES: CN(C)CCOC(C1=CC=CC=C1)C2=CC=CC=C2.Cl
- InChI: InChI=1S/C17H21NO.ClH/c1-18(2)13-14-19-17(15-9-5-3-6-10-15)16-11-7-4-8-12-16;/h3-12,17H,13-14H2,1-2H3;1H
- InChIKey: PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N
Estos identificadores coinciden con la conectividad del clorhidrato de difenhidramina y son adecuados para la indexación electrónica inequívoca y uso en quimioinformática.
Identificadores y sinónimos
Números de registro y códigos
- CAS (tal como aparece en encabezado): 16-11-7
- Cadenas CAS alternativas presentes en la fuente (ejemplos): 147-24-0 (compuesto parental/relacionado)
- Número EC (EINECS): 205-687-2
- UNII: TC2D6JAD40
- ID ChEMBL: CHEMBL1620
- ID DSSTox Substance: DTXSID4020537
- KEGG: C07784; D00669
- Número(s) NSC: 756729; 33299
- RXCUI: 1362
(Los identificadores listados arriba aparecen en los metadatos disponibles de la sustancia y pueden ser usados para adquisición, referencia regulatoria y control de inventarios.)
Sinónimos y Nombres Independientes de Marca
Los sinónimos comunes y nombres sistemáticos reportados incluyen: - Hidrocloruro de difenhidramina - Difenhidramina HCl - 2-benzhidriloxi-N,N-dimetiletanamina; hidrocloruro - 2-(Difenilmetoxi)-N,N-dimetiletanamina hidrocloruro - N-(2-Difenilmetoxietil)-N,N-dimetilamina hidrocloruro - Benadryl (sinónimo de marca que aparece en listas de proveedores/productos) - Hidrocloruro de Dimedrol
Un amplio conjunto de sinónimos aportados por titulares y marcas está asociado con este principio activo en diversas formulaciones y materiales de referencia.
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
El hidrocloruro de difenhidramina se utiliza ampliamente como principio activo farmacéutico (API) en terapias antihistamínicas. Como antagonista H1 de primera generación, se emplea para tratar síntomas alérgicos (urticaria, prurito), cinetosis, náuseas y vómitos, insomnio (ayuda para el sueño a corto plazo) y como agente antitusígeno adyuvante en algunas formulaciones. También posee efectos antimuscarínicos que contribuyen tanto a sus acciones terapéuticas (por ejemplo, antiemético) como a su perfil de efectos adversos (sedación, xerostomía, retención urinaria).
Contextos de Formulación y Desarrollo
La sal hidrocloruro es la forma preferida para sólidos orales, líquidos orales, productos tópicos antiprurito y productos combinados (por ejemplo, con analgésicos o descongestionantes) debido a su favorable solubilidad acuosa y propiedades de manejo. Las consideraciones en formulación incluyen el control de la exposición a la luz (oscurecimiento lento), la compatibilidad con excipientes para limitar la degradación y la selección de formas farmacéuticas que mitiguen los efectos sedantes cuando sea apropiado. La sal se usa en comprimidos de liberación inmediata, cápsulas, jarabes, cremas/lociones tópicas y en algunos estándares analíticos y materiales de referencia.
Si se requieren resúmenes detallados de la aplicación específica del producto, la selección suele estar determinada por la solubilidad de la sal, el rango de dosis y su perfil farmacodinámico conocido.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Las designaciones de grado farmacéutico y comercial reportadas para esta sustancia incluyen: BP, EP, JP, USP.
Los tipos típicos de grado distribuidos en comercio e industria son: - Grado farmacéutico (farmacopeico) para uso como API en productos farmacéuticos. - Grado analítico/reactivo para ensayos, cromatografía y estándares de referencia. - Grado técnico para usos no clínicos en laboratorio y fabricación.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
El material de grado farmacéutico se suministra con certificados que especifican identidad, ensayo, solventes residuales y límites de impurezas; los estándares analíticos se proporcionan como materiales de referencia certificados en solución o forma sólida. Los atributos de calidad típicamente monitoreados en la fabricación y liberación incluyen apariencia organoléptica (polvo cristalino blanco), ensayo/potencia por HPLC validada o valoración, solventes residuales, contenido de agua, metales pesados y límites microbiológicos según corresponda. Algunos proveedores ofrecen soluciones certificadas sin conservantes o formuladas con solventes específicos para flujos de trabajo analíticos.
Panorama de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
- Toxicidad aguda reportada: DL50 \(= 500\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\) (oral, rata).
- El perfil toxicológico incluye efectos prominentes en el sistema nervioso central (sedación, somnolencia, ataxia), efectos anticolinérgicos (xerostomía, visión borrosa, retención urinaria, taquicardia), síntomas gastrointestinales y en situaciones de sobredosis, síndrome anticolinérgico severo, convulsiones y compromiso cardiorrespiratorio.
- Consideraciones reproductivas y del desarrollo: potencial para afectar la lactancia y posibles efectos adversos en lactantes alimentados al pecho con dosis maternas grandes o prolongadas; se han reportado señales de riesgo reproductivo en estudios animales bajo ciertas condiciones.
- Efectos crónicos/órgano diana: estudios en animales reportan evidencia equívoca para ciertos hallazgos neoplásicos en ratas bajo estudios de alimentación a dosis altas; no se indica clasificación definitiva de carcinogenicidad humana en el material disponible.
- Peligros de combustión/descomposición: al descomponerse térmicamente, el material puede emitir óxidos de nitrógeno e hidrocloruro; los incendios deben manejarse con medios extintores adecuados y protección respiratoria.
Evitar la ingestión, inhalación de polvo y contacto prolongado con la piel. En caso de sospecha de sobredosis, se requiere tratamiento médico de soporte y sintomático; no existe un antídoto universal específico, pero en cuadros graves de toxicidad anticolinérgica se ha tratado clínicamente con fisostigmina en situaciones selectas y medidas de soporte incluyendo benzodiacepinas para agitación/crisis convulsivas.
Directrices de Almacenamiento y Manejo
- Almacenar protegido de la luz a temperatura ambiente en recipientes bien cerrados para minimizar la degradación y el oscurecimiento.
- Manipular sólidos y polvos para minimizar la generación de polvo; para el pesaje y dilución del material puro usar controles de ingeniería apropiados (ventilación local por extracción) y equipo de protección personal (guantes, protección ocular, bata de laboratorio). Para pasos de manejo de alta pureza se aconseja una estrategia de protección respiratoria como respirador de media cara equipado con cartuchos para vapores orgánicos/gases ácidos y filtros de partículas donde pueda haber exposición a polvo o vapores.
- Respuesta a derrames pequeños: humedecer el sólido derramado con agua y recoger el material humedecido en contenedores adecuados, limpiar residuos con agua jabonosa y disponer de los desechos conforme a la normativa local.
- Extinción de incendios: usar extintores de polvo químico seco, dióxido de carbono o tipo Halón según las recomendaciones generales para sólidos orgánicos combustibles; evitar la inhalación de gases de combustión y usar equipo autónomo de respiración si es necesario.
- Para información detallada de riesgos, transporte y regulación, los usuarios deben referirse a la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
