Propiedades físicas y químicas de la duloxetina (18-10-5)
Duloxetina
Principio activo SNRI de pequeña molécula utilizado en el desarrollo de fármacos, formulación y procesos analíticos.
| Número CAS | 18-10-5 |
| Familia | Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRN) |
| Forma habitual | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | EP, USP |
La duloxetina es un principio activo farmacéutico de pequeña molécula perteneciente a la clase estructural de antidepresivos propanamínicos fenil/heteroarílicos sustituidos con éter arílico (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, ISRN). La molécula contiene un éter naftílico sustituido unido a una 3-propanamina quiral N-metilada con un sustituyente tiofeno; la estructura presenta un centro estereogénico definido (enantiómero S en la forma activa) y una amina secundaria ionizable. Las características electrónicas clave incluyen un cromóforo naftaleno policíclico no polar que contribuye a la lipofilia y un centro básico localizado (la amina secundaria) que se protona en condiciones fisiológicas/ácidas, generando formas salinas fácilmente aislables (principalmente la sal de clorhidrato) utilizadas en formulaciones orales.
Funcionalmente, el compuesto es moderadamente lipofílico (valores de log P en torno a 4), presenta baja solubilidad acuosa en su forma base libre y un área polar superficial topológica consistente con buena penetración en el sistema nervioso central. La amina básica muestra una constante de disociación medible en sistemas solventes mixtos, y la molécula es químicamente susceptible a vías de hidrólisis mediadas por ácido que pueden reducir la biodisponibilidad oral si no se emplean medidas de formulación (por ejemplo, recubrimiento entérico, formación de sales). El grupo naftilo es un sitio probable de metabolismo oxidativo y degradación fotoquímica/oxidativa bajo condiciones forzadas, mientras que el heterociclo terciario que contiene azufre (tiofeno) contribuye a la estabilización aromática global.
Desde el punto de vista farmacéutico, la duloxetina se utiliza ampliamente como principio activo oral para indicaciones de trastornos del estado de ánimo y dolor crónico; la sal de clorhidrato es la forma de formulación comúnmente presente en productos farmacéuticos. Los grados comerciales habituales reportados para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
Descripción física: sólido; reportado como un sólido blanco a ligeramente blanco amarronado. No existe un valor experimentalmente establecido para la densidad cristalina o a granel de la base libre disponible en el contexto de datos actual. Se reporta un punto de inflamación de 9.7 °C (49.5 °F) (copa cerrada) para una forma del material, indicando riesgos de inflamabilidad para formas volátiles o expuestas a solventes durante el manejo y procesamiento.
Punto de fusión
No hay un valor experimentado establecido para esta propiedad disponible en el contexto actual de datos.
Comportamiento de solubilidad y disolución
Solubilidad acuosa reportada (base libre, contexto experimental no especificado): \(2.96\times10^{-3}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\). Por lo tanto, la base libre es solo poco soluble en agua; las formulaciones farmacéuticamente relevantes emplean la sal de clorhidrato para aumentar la solubilidad acuosa y permitir una dosificación oral reproducible. Se reporta que la molécula es susceptible a la hidrólisis en ambientes ácidos; esta vulnerabilidad química tiene consecuencias prácticas para la formulación (se utilizan recubrimientos entéricos o formas de sal para proteger el fármaco durante el tránsito gástrico). Los descriptores experimentales de reparto medidos son consistentes con una lipofilia moderada-alta (ver valores de LogP más abajo), lo que se correlaciona con una disolución lenta en medios acuosos para la forma no salina y una tendencia a una alta unión a proteínas en plasma.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
La molécula contiene una amina secundaria protonable. Se reporta una constante de disociación en una mezcla dimetilformamida:agua (66:34) de \(\mathrm{p}K_a = 9.6\). En medios acuosos fisiológicos, el centro básico estará predominantemente protonado a pH neutro, favoreciendo la formación de sales solubles en agua (por ejemplo, clorhidrato). La selección de la sal y control del pH son por tanto palancas importantes para ajustar la solubilidad, tasa de disolución y absorción.
Reactividad y estabilidad
Se reporta que la duloxetina es estable bajo condiciones de almacenamiento recomendadas. Las consideraciones de reactividad química basadas en resúmenes experimentales y datos de seguridad incluyen incompatibilidad con agentes fuertes oxidantes y reductores, ácidos fuertes, cloruros/anhídridos de ácido y metales alcalinos. La presencia del cromóforo naftilo sugiere susceptibilidad a la fotodegradación (fotólisis directa) bajo exposición UV y oxidación metabólica (la hidroxilación naftílica es una vía metabólica principal). La hidrólisis mediada por ácido es una preocupación práctica de estabilidad para la base libre durante formulación y administración. Para procesamiento y respuesta ante emergencias, se recomienda el uso de equipos a prueba de explosiones y control de fuentes de ignición debido a inflamabilidad y riesgos de vapores en ciertas preparaciones del material.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: C18H19NOS
- Peso molecular: 297.4 (unidad reportada: \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\))
- Masa exacta/monoisotópica: 297.11873540
LogP y características estructurales
- LogP calculado XLogP3 (descriptor): 4.3
- LogP experimental/otros reportados: 4
Estos valores indican lipofilia moderada-alta, consistente con los sustituyentes naftilo poliaromático y tiofeno. El área polar topológica superficial (TPSA) es de 49.5 \(\text{Å}^2\), valor compatible con penetración en el sistema nervioso central. Conteo de enlaces de hidrógeno: donante = 1, aceptor = 3; recuento de enlaces rotativos = 6. Alta unión a proteínas (>90% reportado) y un volumen aparente de distribución grande (Vd reportado ≈ 1620–1800 L) son consistentes con el perfil lipofílico y la amplia distribución tisular.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: CNCCC@@HOC2=CC=CC3=CC=CC=C32
InChI: InChI=1S/C18H19NOS/c1-19-12-11-17(18-10-5-13-21-18)20-16-9-4-7-14-6-2-3-8-15(14)16/h2-10,13,17,19H,11-12H2,1H3/t17-/m0/s1
InChIKey: ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N
Identificadores y sinónimos
Números de registro y códigos
- Número CAS: 18-10-5
- Número CE: 601-438-0
- UNII: O5TNM5N07U
- ChEBI: CHEBI:36795
- ChEMBL: CHEMBL1175
- DrugBank: DB00476
- Código ATC: N06AX21
(Identificadores adicionales y códigos de acceso a bases de datos están disponibles en la documentación del producto y regulatoria.)
Sinónimos y nombres independientes de marca
Sinónimos comunes y nombres sistemáticos reportados para el compuesto incluyen: Duloxetina; (S)-Duloxetina; LY248686; (3S)-N-metil-3-naftalen-1-iloxi-3-tiofen-2-ilpropan-1-amina; duloxetina; Yentreve. Cabe señalar que los productos farmacéuticos se suministran típicamente como la sal de clorhidrato de duloxetina en formas de dosificación.
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Función como Principio Activo o Intermedio
La duloxetina se utiliza como principio activo farmacéutico (API) en medicamentos orales sistémicos dirigidos al trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada y diversas condiciones de dolor crónico (incluyendo neuropatía periférica diabética, fibromialgia y dolor musculoesquelético crónico). También se emplea en algunas jurisdicciones regulatorias para la incontinencia urinaria por estrés en mujeres. La sal de hidrocloruro es la forma de formulación utilizada en productos comercializados.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Las consideraciones clave de formulación derivan de la baja solubilidad acuosa de la base libre de la molécula, su susceptibilidad a la degradación mediada por ácido en condiciones gástricas y su lipofilicidad moderada a alta. Las estrategias farmacéuticas típicas incluyen la conversión a la sal de hidrocloruro para incrementar la solubilidad acuosa y el uso de recubrimientos entéricos o formas de dosificación de liberación modificada para mitigar la hidrólisis gástrica y controlar la cinética de absorción. La biodisponibilidad oral se reporta aproximadamente en un 50% con una variabilidad interindividual sustancial; el Tmax puede retrasarse debido a factores de formulación y la ingesta de alimentos. El metabolismo hepático extenso (principalmente CYP1A2 y CYP2D6) rige la eliminación e informa sobre el riesgo de interacciones farmacológicas durante el desarrollo.
Especificaciones y Categorías
Tipos Típicos de Categoría (Farmacéutica, Analítica, Técnica)
En las cadenas de suministro comerciales, la duloxetina se encuentra en material de grado farmacéutico destinado a su uso como API y en estándares de referencia analíticos. Los conceptos típicos de grado incluyen farmacéutico (para formulación de productos farmacéuticos) y grados analíticos/técnicos para control de calidad e investigación. La sustancia se suministra en formas salinas farmacéuticamente aceptables (más comúnmente el hidrocloruro) para uso en fabricación y formulación.
Grados comerciales reportados: EP, USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad que se controlan para la fabricación de API y excipientes incluyen identidad, ensayo/potencia, perfil de sustancias relacionadas/impurezas (incluidos solventes residuales e impurezas relacionadas con el proceso), pureza enantiomérica (centro estereogénico definido), tamaño/distribución de partículas para procesamiento de dosificación sólida y contraiones residuales para sales. Dada la propensión de la sustancia a la transformación mediada por ácido y metabolismo oxidativo, las especificaciones suelen abordar degradantes relacionados con la estabilidad y fotostabilidad. El certificado de análisis y la documentación específica de lote se utilizan para garantizar la trazabilidad y conformidad con especificaciones farmacopeicas o del comprador.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
La duloxetina posee actividad farmacológica asociada con la inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina; las preocupaciones clínicas de seguridad relevantes para la exposición ocupacional y clínica incluyen riesgo de hepatotoxicidad, toxicidad serotoninérgica (síndrome serotoninérgico) en presencia de agentes serotoninérgicos adicionales y efectos neuropsiquiátricos que requieren monitoreo clínico en pacientes. Valores reportados de DL50 oral aguda en roedores: oral, rata DL50 macho = \(491\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\); hembra = \(279\,\mathrm{mg}\,\mathrm{kg}^{-1}\). El compuesto presenta alta unión proteica (>90%) y predomina el metabolismo hepático; individuos con insuficiencia hepática exhiben una exposición marcadamente aumentada y aclaramiento reducido. La sobredosis puede producir depresión del SNC, convulsiones, síndrome serotoninérgico, inestabilidad autonómica y, en casos graves, resultados fatales.
Debido a que la duloxetina es un principio activo farmacéutico, se debe evitar la liberación ambiental no controlada y seguir las regulaciones apropiadas para el manejo de residuos farmacéuticos. Para uso clínico, la información establecida en advertencias en recuadro sobre efectos de la clase antidepresiva y riesgo de suicidio en ciertos grupos etarios forma parte del etiquetado del producto y la gestión clínica del riesgo.
Directrices para Almacenamiento y Manejo
Las condiciones recomendadas de almacenamiento para la manipulación del material y la conservación a largo plazo incluyen mantener los envases bien cerrados en un lugar seco y bien ventilado; una temperatura de almacenamiento recomendada indicada para algunas presentaciones materiales es −20 °C. Para operaciones de fabricación y laboratorio, se deben usar controles estándar de buenas prácticas de manufactura (GMP): controles de ingeniería para limitar la inhalación, sistemas cerrados cuando sea factible y ventilación local de extracción adecuada. El equipo de protección personal (EPP) recomendado para la manipulación incluye guantes resistentes a productos químicos, protección ocular/facial y ropa protectora; en situaciones con posible exposición aérea, use protección respiratoria certificada adecuada. En caso de derrames, eliminar fuentes de ignición, ventilar el área, evitar la liberación a desagües y recoger el material con herramientas anti-chispas en recipientes adecuados para su eliminación conforme a las regulaciones locales.
Para el manejo de exposiciones agudas: no existe antídoto específico para la duloxetina; la atención de soporte y el tratamiento sintomático son los pilares. En sospecha de toxicidad serotoninérgica, puede ser necesario el uso de antagonistas de serotonina y medidas de soporte agresivas. Para información detallada sobre peligros, transporte y regulaciones, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
