Ácido Fenofíbrico (22-14-9) Propiedades Físicas y Químicas
Ácido fenofíbrico
Un derivado de ácido fíbrico y el metabolito activo del fenofibrato, suministrado para uso analítico, en formulación y en I+D en contextos de fabricación farmacéutica y química.
| Número CAS | 22-14-9 |
| Familia | Derivados del ácido fíbrico (ácidos carboxílicos aromáticos) |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | EP, USP |
El ácido fenofíbrico es un ácido monocarboxílico de pequeña molécula que pertenece a la clase estructural de ácido fenoxiisobutírico; estructuralmente es un ácido 2-metilpropanoico sustituido en el carbono terciario por un grupo fenoxi 4-(4-clorobenzoyl). Los motivos estructurales clave incluyen dos anillos aromáticos enlazados (uno para-clorado), una cetona aromática (benzoyl) y un enlace éter (fenoxi) que conecta el sistema arílico con el fragmento ácido isobutírico. Por lo tanto, la molécula combina un único grupo carboxilo ionizable con una superficie aromática hidrofóbica sustancial y un complemento moderadamente polar de átomos de oxígeno (un donador de enlace de hidrógeno y cuatro aceptores de enlace de hidrógeno). Estas características producen un comportamiento anfifílico: un grupo ácido ionizable que aporta ionización dependiente del pH y una cola aromática lipofílica que controla las interacciones con membranas y proteínas.
Electrónicamente, la conjugación a través del marco fenoxi–benzoyl estabiliza la cetona aromática y reduce la reactividad intrínseca del carbonilo frente a la hidrólisis simple; el sustituyente para-cloro aumenta además la lipofilia y puede modular la densidad electrónica en el sistema de anillos. Fisicoquímicamente, el compuesto tiene una lipofilicidad calculada (XLogP3) de 3.9 y una superficie polar topológica (TPSA) de 63.6 \(\text{Å}^2\), consistente con solubilidad acuosa limitada pero suficiente polaridad para permitir glucuronidación y unión a proteínas. En contextos clínicos y farmacocinéticos el ácido fenofíbrico es la forma activa del profármaco fenofibrato y actúa como agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α) utilizado para reducir triglicéridos elevados y modificar perfiles lipoproteicos; se han desarrollado formas profármaco y sales (por ejemplo, fenofibrato de colina) para superar propiedades difíciles de solubilidad y absorción.
Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto de los datos actuales.
Los datos de difracción de rayos X en monocristal describen una forma cristalina ortorrómbica con símbolo del grupo espacial P b c a (número de grupo espacial 61). Los parámetros del celda unidad reportados son \(a = 18.2168\,\text{Å}\), \(b = 7.5623\,\text{Å}\), \(c = 22.1355\,\text{Å}\) con \(Z = 8\) y un factor residual reportado de 0.0485, lo que indica una estructura cristalina resuelta adecuada para definir la conformación molecular y el empaquetamiento. Estos datos cristalográficos determinados experimentalmente son útiles para el cribado de polimorfos, formulación en estado sólido y desarrollo de especificaciones analíticas.
Punto de fusión
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto de los datos actuales.
Solubilidad y comportamiento de disolución
No se proporcionan valores precisos de solubilidad acuosa en el contexto de los datos actuales. Cualitativamente, el ácido fenofíbrico muestra una solubilidad en agua limitada en su forma de ácido libre: la combinación de un único grupo ácido carboxílico con dos grandes anillos aromáticos hidrofóbicos y un XLogP3 de 3.9 favorece la partición en fases orgánicas y contribuye a la baja solubilidad acuosa intrínseca. Este perfil fisicoquímico subyace en el desarrollo de profármacos fenofibrato y formulaciones de sales o ésteres (p. ej., fenofibrato de colina, ésteres de fenofibrato) diseñados para mejorar la disolución, absorción gastrointestinal y biodisponibilidad oral. En trabajos de formulación, la conversión a formas más solubles, reducción del tamaño de partícula, dispersiones sólidas o enfoques de administración basados en lípidos son estrategias comunes para fármacos con este equilibrio de grupo ionizable y superficie hidrofóbica extensa.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto de los datos actuales.
Reactividad y estabilidad
El ácido fenofíbrico se comporta químicamente como un ácido carboxílico/cetona aromática estable bajo condiciones típicas de almacenamiento y manejo. Los datos metabólicos y de transformación indican que el metabolismo oxidativo por isoenzimas del citocromo P450 no es una vía predominante; en cambio, la ruta principal de biotransformación es la conjugación en fase II (glucuronidación) del grupo carboxilo, produciendo fenofibril glucurónido que se excreta en orina. Una ruta metabólica menor implica la reducción del carbonilo aromático a un derivado de benzhidrol, seguido de conjugación y eliminación. La cetona aromática y los enlaces éter son generalmente resistentes a la hidrólisis simple; sin embargo, la funcionalidad ácido carboxílico es capaz de formar sales y conjugados, lo que es relevante para la formulación y el destino ambiental. Las clasificaciones de peligro ambiental y los indicadores de toxicidad acuática (ver sección de Seguridad) reflejan persistencia y preocupación ecotoxicológica en sistemas acuáticos.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: C17H15ClO4
- Peso molecular: 318.7
- Masa exacta / masa monoisotópica: 318.0658866
LogP y características estructurales
- XLogP3 (calculado): 3.9
- Superficie polar topológica (TPSA): 63.6 \(\text{Å}^2\)
- Donadores de enlace de hidrógeno: 1
- Aceptores de enlace de hidrógeno: 4
- Enlaces rotables: 5
- Conteo de átomos pesados: 22
- Carga formal: 0
Resumen estructural: el ácido fenofíbrico es un ácido 2-metilpropanoico (isobutírico) unido vía un éter (fenoxi) a un sistema benzoyl tipo bifenilo con un sustituyente para-cloro. Por lo tanto, la molécula presenta un único sitio ácido y múltiples anillos aromáticos que dominan las interacciones hidrofóbicas, contribuyendo a una alta unión a proteínas plasmáticas (reportada ~99%) y a la necesidad observada de formas profármaco/sal para mejorar la exposición acuosa.
Sección transversal de colisión (valores experimentales reportados): 177.78 \(\text{Å}^2\) ([M+H]+) y 185.72 \(\text{Å}^2\) ([M–H]–), que son relevantes para la movilidad iónica y desarrollo de métodos analíticos.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES: CC(C)(C(=O)O)OC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl
- InChI: InChI=1S/C17H15ClO4/c1-17(2,16(20)21)22-14-9-5-12(6-10-14)15(19)11-3-7-13(18)8-4-11/h3-10H,1-2H3,(H,20,21)
- InChIKey: MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N
Identificadores y sinónimos
Números de registro y códigos
- CAS: 22-14-9
- Números Comunidad Europea / EINECS: 255-626-9; 447-850-2
- UNII: BGF9MN2HU1
- ChEBI: CHEBI:83469
- ChEMBL: CHEMBL981
- DrugBank: DB13873
- Número NSC: 281318
- RXCUI: 24852
(Existen identificadores adicionales y cruzados que se utilizan rutinariamente en adquisiciones, regulación y flujos de trabajo informáticos.)
Sinónimos y nombres independientes de marca
Sinónimos y nombres sistemáticos seleccionados reportados para la sustancia incluyen:
- Ácido fenofíbrico
- Ácido 2‑[4‑(4‑clorobenzoil)fenoxilo]‑2‑metilpropanoico (IUPAC)
- Ácido libre de fenofibrato
- Ácido procetofénico
- Ácido FNF
- Ácido 2‑(4‑(4‑clorobenzoil)fenoxilo)‑2‑metilpropiónico
- NSC‑281318
(Cuando aparecen nombres comerciales o de marca en catálogos de proveedores, deben ser verificados con los identificadores no propietarios arriba mencionados para asegurar la consistencia de especificaciones.)
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Función como Principio Activo o Intermedio
El ácido fenofíbrico es la porción farmacológicamente activa (forma activa) del profármaco fenofibrato y actúa como agonista de PPAR‑α. Clínicamente se utiliza para reducir los triglicéridos elevados y modificar favorablemente los perfiles lipoproteicos (reduciendo colesterol total, LDL‑C y apoB mientras incrementa HDL‑C) en dislipidemias específicas. También se encuentra como metabolito principal en contextos de monitoreo farmacocinético y ambiental. En la fabricación química, el ácido fenofíbrico puede presentarse como un principio activo farmacéutico (API) aislado o como componente/impureza en los procesos de síntesis y formulación de fenofibrato.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Debido a que la forma de ácido libre presenta solubilidad acuosa limitada y alta unión a proteínas plasmáticas, las estrategias de formulación suelen utilizar ésteres profármaco, sales o sistemas de liberación basados en lípidos para mejorar la absorción oral y biodisponibilidad. El colina fenofibrato y el fenofibrato (éster isopropílico) son dos ejemplos de enfoques que mejoran la solubilidad y la absorción gastrointestinal en comparación con el ácido libre. Las características farmacocinéticas relevantes para la formulación y dosificación incluyen una vida media de eliminación reportada del orden de \(20\,\mathrm{h}\) tras una dosis diaria única y una alta fracción aparente de unión a proteínas (~99%), ambas influyendo en la selección de dosis, el potencial de interacciones farmacológicas y los perfiles de liberación en formas de liberación prolongada.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Las categorías típicas de grado aplicables al ácido fenofíbrico son farmacéutico (para uso como API o estándar de referencia en productos farmacéuticos regulados), analítico (materiales y estándares de referencia certificados para ensayos y detección de impurezas) y técnico (para investigación o uso como intermedio donde no se requiere certificación compendial). Los grados comerciales reportados para esta sustancia incluyen EP y USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad típicos abordados en especificaciones y certificados de análisis incluyen identidad (SMILES/InChI/InChIKey), ensayo/pureza mediante métodos cromatográficos validados, solventes residuales, contenido de agua/humedad, tamaño de partícula o forma polimórfica (cuando la forma sólida es relevante), y límites para impurezas especificadas y no especificadas. Dada la existencia de una estructura cristalina resuelta, la detección y control de polimorfos, junto con la estabilidad bajo condiciones de almacenamiento esperadas, forman comúnmente parte de los programas de calidad farmacéutica. Proveedores y compradores deben acordar los atributos de calidad relevantes (grado, métodos analíticos, perfil aceptable de impurezas) antes de la adquisición.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
- Los indicadores de peligro agudo reportados incluyen clasificación consistente con toxicidad oral aguda (H302: nocivo en caso de ingestión) y preocupaciones de toxicidad acuática (H400: muy tóxico para organismos acuáticos; H413: puede causar efectos nocivos duraderos en el medio ambiente acuático). Resúmenes agregados de notificación de peligros indican clasificaciones como Toxicidad Aguda 4 y categorías de peligro acuático.
- Los datos de seguridad farmacológica señalan una preocupación ambigua de lesión hepática inducida por fármaco (DILI) con un grado de severidad moderada en anotaciones de farmacovigilancia; la monitorización clínica y las precauciones indicadas en etiqueta para la función hepática son aplicables cuando se utiliza terapéuticamente.
- Características farmacocinéticas relevantes para la exposición: unión sustancial a proteínas plasmáticas (~99%), vida media de eliminación reportada de aproximadamente \(20\,\mathrm{h}\) y volumen de distribución reportado de \(70.9\pm27.5\,\mathrm{L}\). La excreción renal de conjugados glucurónidos es la principal vía de eliminación.
- Para laboratorios analíticos, la molécula produce fragmentación característica en LC–MS/MS (precursor m/z ≈ 319.0732 para [M+H]+; modo negativo [M–H]– precursor m/z ≈ 317.0586) e iones producto MS‑MS distintivos útiles para identificación y cuantificación.
Los controles adecuados de exposición incluyen contención del polvo, uso de equipo de protección personal adecuado (guantes, protección ocular, bata de laboratorio) y controles de ingeniería (ventilación de extracción localizada) para minimizar inhalación y contacto dérmico. Dada su toxicidad acuática, los derrames y residuos deben ser contenidos para evitar su liberación a vías fluviales.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Almacenar en un recipiente bien cerrado, fresco, seco y en material químicamente compatible, protegido de la exposición prolongada al calor y la luz. Evitar la liberación al medio ambiente; manipular bajo prácticas estándar de higiene química. Para uso industrial o farmacéutico, cumplir con las indicaciones específicas de la Hoja de Datos de Seguridad (SDS), instrucciones compendiales de almacenamiento y manipulación, así como con las normativas locales aplicables sobre sustancias peligrosas y residuos. Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
