Linagliptina (31-12-8) Propiedades Físicas y Químicas
Linagliptina
Principio activo de pequeña molécula: un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP–4) derivado de la xantina, suministrado para formulación farmacéutica, desarrollo analítico y actividades de control de calidad.
| Número CAS | 31-12-8 |
| Familia | Xantinas (inhibidor DPP‑4) |
| Forma Típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados Comunes | EP, USP |
La linagliptina es una pequeña molécula, derivado de dihidropurinediona (similar a la xantina) que presenta una quinazolina sustituida y una cadena lateral aminopiperidina. Su fórmula molecular es \(\ce{C25H28N8O2}\) y la estructura contiene un núcleo purina-2,6-diona sustituido en posiciones que producen un armazón rígido y rico en heteroátomos con un único estereocentro definido (enantiómero R). Los motivos estructurales clave son un núcleo xantínico N,N-dialquilado, un sustituyente 4-metilquinazolinilmetilo, una cadena lateral but-2-ino y una aminopiperidina terciaria; estos confieren una combinación de heterociclos aromáticos y básicos con una amina terciaria polar y un número limitado de enlaces flexibles (recuento de enlaces rotables = 4).
Electrónicamente y funcionalmente, la molécula es polihéterocíclica y anfótera en regiones localizadas: la unidad purina-diona aporta capacidad donadora y aceptora de enlaces de hidrógeno (número de donadores = 1; número de aceptores = 7) y la aminopiperidina terciaria proporciona un centro básico con comportamiento de protonación medible (valores de \(\mathrm{p}K_a\) reportados a continuación). El área superficial polar topológica calculada (TPSA = 113 Ų) junto con un XLogP medido de 1.9 indican una polaridad global moderada con lipofilia suficiente para permeación pasiva a través de membranas, pero con superficie polar significativa que puede limitar la solubilidad en medios puramente acuosos. La molécula se aísla típicamente como un sólido cristalino blanco a amarillo y es ligeramente higroscópica.
Características farmacocinéticas e industriales relevantes incluyen biodisponibilidad oral y un perfil de distribución tisular influenciado por la unión a proteínas dependiente de concentración. Clínicamente se usa como inhibidor oral de la DPP‑4 (dipeptidil peptidasa 4) para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y se suministra en formulaciones de tabletas orales; productos combinados con metformina y otros agentes tienen aprobación regulatoria establecida. Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: EP, USP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y Forma en Estado Sólido
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
La sustancia se reporta como sólido blanco a amarillo y como sólido cristalino; se observa ligera higroscopicidad. La forma cristalina y las propiedades de partículas (polimorfismo, tamaño de partícula) son importantes para la formulación posterior y pueden influir en la velocidad de disolución y el comportamiento de compresión en tabletas.
Punto de Fusión
Los valores reportados de punto de fusión incluyen 190-196 y 202 \(\mathrm{^\circ C}\). La existencia de dos rangos de fusión reportados es coherente con mediciones en diferentes formas sólidas o con diferentes protocolos de medición; para especificación deben utilizarse datos confirmatorios de DSC o punto de fusión por capilar.
Solubilidad y Comportamiento de Disolución
Se reporta solubilidad acuosa menor de <1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\), indicando baja solubilidad intrínseca en agua a condiciones ambientales. La solubilidad en disolventes orgánicos comunes es: soluble en metanol; poco soluble en etanol; muy poco soluble en isopropanol (alcohol). La combinación de baja solubilidad acuosa y lipofilia moderada implica que para formas orales de liberación inmediata o controlada pueden requerirse estrategias de formulación tales como formación de sales, reducción del tamaño de partícula, dispersiones sólidas o uso de excipientes solubilizantes. La ligera higroscopicidad debe considerarse en la selección de embalajes y medidas de desecación.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativos
Constantes de disociación (protonación) reportadas: \(\mathrm{p}K_{a1} = 1.9\); \(\mathrm{p}K_{a2} = 8.6\). El pKa más alto (8.6) corresponde a un centro básico (aminopiperidina terciaria), que estará sustancialmente protonado a pH fisiológico (7.4), resultando en una forma predominantemente catiónica bajo condiciones fisiológicas. El pKa más bajo (1.9) representa un sitio ácido/básico mucho más débil y estará esencialmente desprotonado a pH fisiológico. Estos estados de protonación afectan la solubilidad acuosa, permeación a membranas, unión a proteínas y especiación ambiental.
Reactividad y Estabilidad
Notas de estabilidad reportadas: estable si se almacena según indicaciones; evitar agentes oxidantes fuertes. La descomposición térmica puede liberar gases tóxicos como monóxido de carbono, dióxido de carbono y óxidos de nitrógeno. La molécula carece de enlaces ésteres o anhídridos fácilmente hidrolizables, por lo que la hidrólisis bajo condiciones neutras es poco probable que sea una vía principal de degradación; las vías oxidativas y el metabolismo oxidativo son las principales vulnerabilidades químicas. La ligera higroscopicidad implica que puede haber limitada absorción de humedad; se recomienda controlar la humedad durante almacenamiento y procesamiento. Para estabilidad en estado sólido, las pruebas estándar farmacéuticas de estrés (calor, humedad, luz, atmósfera oxidativa) son apropiadas para identificar rutas de degradación y perfiles de impurezas.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: \(\ce{C25H28N8O2}\)
- Peso molecular: 472.5 (reportado)
- Masa exacta/monoisotópica: 472.23352217
- Carga formal: 0
- Número de átomos pesados: 35
- Complejidad: 885
Estos valores definen la masa y composición básicas usadas para métodos analíticos, cálculos de dosis y flujos de trabajo de espectrometría de masas.
LogP y características estructurales
- XLogP (calculado): 1.9
- TPSA: 113
- Número de donadores de enlace de hidrógeno: 1
- Número de aceptores de enlace de hidrógeno: 7
- Número de enlaces rotables: 4
- Número de estereocentros definidos: 1 (único centro quiral; uso clínico como el enantiómero R)
La combinación de un logP calculado moderado y TPSA significativo respalda la absorción oral con superficie polar sustancial; la unión a proteínas plasmáticas es dependiente de concentración y puede superar valores típicos a bajas concentraciones, contribuyendo a un componente no lineal de distribución y una vida media terminal prolongada en perfiles farmacocinéticos clínicos.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES:
CC#CCN1C2=C(N=C1N3CCC[C@H](C3)N)N(C(=O)N(C2=O)CC4=NC5=CC=CC=C5C(=N4)C)C - InChI:
InChI=1S/C25H28N8O2/c1-4-5-13-32-21-22(29-24(32)31-12-8-9-17(26)14-31)30(3)25(35)33(23(21)34)15-20-27-16(2)18-10-6-7-11-19(18)28-20/h6-7,10-11,17H,8-9,12-15,26H2,1-3H3/t17-/m1/s1 - InChIKey:
LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
(Identificadores proporcionados literalmente para referencia analítica y desarrollo de métodos.)
Identificadores y Sinónimos
Números de registro y códigos
- CAS (identificador principal): 31-12-8
- Número CE (Comunidad Europea): 620-351-9
- UNII: 3X29ZEJ4R2
- ChEBI: CHEBI:68610
- ChEMBL: CHEMBL237500
- DrugBank: DB08882
- ID de sustancia DSSTox: DTXSID201021653
- ID KEGG: D09566
- InChIKey: LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N
Estos identificadores de registro se utilizan para la adquisición, presentaciones regulatorias y trazabilidad analítica.
Sinónimos y Nombres Independientes de Marca
Sinónimos seleccionados y nombres de depósito que aparecen en listas regulatorias y de nomenclatura química: - Linagliptina - BI‑1356 / BI 1356 - Tradjenta / Trajenta - (R)-8-(3-amino‑piperidin-1-il)-7-but-2-inil-3-metil-1-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona - Linagliptinum - LINAGLIPTIN [INN/USAN/JAN]
El uso de cualquier sinónimo debe verificarse según la documentación del proveedor y los expedientes regulatorios para la designación exacta de sal/base y forma.
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
La linagliptina es un principio activo farmacéutico (API) utilizado clínicamente como inhibidor oral de la dipeptidil peptidasa‑4 (DPP‑4) para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. Se formula como comprimidos recubiertos con película de 5 mg para monoterapia y como parte de productos combinados con metformina o inhibidores del SGLT2 en formulaciones aprobadas. Su farmacología clínica incluye una inhibición potente y sostenida de la DPP‑4 tras una dosis oral de 5 mg.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Las consideraciones clave de formulación derivan de su baja solubilidad acuosa (<1 \(\mathrm{mg}\,\mathrm{mL}^{-1}\)), ligera propiedad higroscópica, y lipofilicidad moderada (XLogP = 1.9). Las formas farmacéuticas típicas son comprimidos de liberación inmediata recubiertos con película; los comprimidos combinados (p. ej., con metformina o empagliflozina) aprovechan su compatibilidad farmacocinética. La sustancia presenta unión a proteínas dependiente de concentración y eliminación principalmente no renal (mayor fracción recuperada en heces), factores que influyen en la dosificación en insuficiencia renal y el diseño de estudios de interacciones fármaco-fármaco. La caracterización en estado sólido (forma cristalina) y el control de la distribución del tamaño de partícula son relevantes para el desempeño de disolución y biodisponibilidad.
Especificaciones y Grados
Tipos Típicos de Grado (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Los conceptos comunes de grado farmacéutico aplicables a este API incluyen: - Grados farmacopeicos destinados a la fabricación medicinal (p. ej., EP, USP) - Grados reactivos analíticos para uso en desarrollo metodológico y control de calidad - Grados técnicos para investigación no clínica y desarrollo de procesos
Entre los grados comerciales reportados para esta sustancia: EP, USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad típicos para especificación y adquisición incluyen identidad (espectroscópica y cromatográfica), ensayo/potencia, perfil de sustancias relacionadas/impurezas, solventes residuales, contenido de agua (consideraciones higroscópicas), distribución del tamaño de partícula y caracterización de la forma cristalina. La consistencia lote a lote en forma polimórfica y perfil de solventes residuales es importante para presentaciones regulatorias y para la fabricación reproducible de comprimidos. Las pruebas de estabilidad deben abordar vías de degradación oxidativa y térmica y el potencial de cambios inducidos por humedad.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
Los datos clínicos y postcomercialización indican eventos adversos como nasofaringitis (≈7.0%), diarrea (≈3.3%) y tos (≈2.1%) en conjuntos combinados de ensayos. Los informes posteriores a la aprobación incluyen casos raros de pancreatitis aguda (incluyendo casos fatales) y reacciones serias de hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema, condiciones exfoliativas cutáneas). Se han reportado lesiones hepáticas raramente. Los estudios en animales no indican una señal carcinogénica fuerte a exposiciones clínicamente relevantes, aunque dosis muy altas en roedores produjeron efectos no relevantes para la exposición terapéutica humana.
Los riesgos de exposición ocupacional durante la manufactura incluyen inhalación y contacto dérmico; el compuesto debe tratarse como un API potente para el cual se requieren controles de ingeniería y equipo de protección personal (EPP) apropiado. La unión a proteínas es dependiente de la concentración; en humanos la unión a proteínas plasmáticas varía con la concentración y puede ser alta en niveles nanomolares bajos.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
- Almacenar en lugar fresco y seco protegido de agentes oxidantes fuertes y humedad excesiva; evitar condiciones que promuevan la descomposición térmica.
- Usar controles de ingeniería para minimizar polvo en suspensión; se recomienda ventilación local por extracción y contención durante operaciones de pesaje y transferencia.
- EPP: utilizar respirador aprobado por NIOSH/MSHA donde sea posible la exposición aérea, guantes resistentes a productos químicos y gafas de seguridad. Para derrames, usar ropa protectora integral y protección respiratoria según sea indicado.
- Combate de incendios: agentes extintores adecuados incluyen pulverización de agua, dióxido de carbono, polvo químico seco o espuma; la descomposición térmica puede liberar monóxido de carbono, dióxido de carbono y óxidos de nitrógeno—usar aparato de respiración autónomo y ropa protectora.
- Residuos y eliminación: el material farmacéutico caducado o residual debe gestionarse conforme a las regulaciones aplicables para residuos farmacéuticos peligrosos; no eliminar por sistemas de alcantarillado o basura común sin autorización y tratamiento adecuado.
Para información detallada sobre peligrosidad, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local aplicable.
