Olomorasib (2771246-13-8) Propiedades físicas y químicas
Olomorasib
Olomorasib es un inhibidor oral de pequeña molécula del KRAS G12C proporcionado para I+D farmacéutico y desarrollo preclínico, comúnmente utilizado en química médica, ensayos celulares y estudios de formulación.
| Número CAS | 2771246-13-8 |
| Familia | Heterociclos benzotiofénicos / molécula heterocíclica pequeña |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | BP, EP |
Olomorasib es un candidato farmacológico oncológico sintético de pequeña molécula que pertenece a la clase de derivados heterocíclicos halogenados benzotiofénico–pirazino/benzoxazocínicos. Estructuralmente combina un núcleo heteroaromático policíclico fusionado a un sistema de anillos saturados pirazino-oxazocínicos con un sustituyente N-acrililo (prop-2-enoylo); la molécula contiene múltiples heteroátomos (N, O, S) y halógenos (Cl, F) que confieren un carácter mixto polar-lipofílico. La arquitectura presenta un único estereocentro definido, una flexibilidad conformacional limitada (bajo recuento de enlaces rotatorios) y una elevada superficie polar topológica calculada compatible con múltiples sitios aceptores de enlaces de hidrógeno junto con un único donador de enlace de hidrógeno.
Electrónicamente, la molécula es moderadamente lipofílica (XLogP calculado 4.8) mientras mantiene una superficie polar considerable (TPSA 128 \(\text{Å}^2\)), un equilibrio común en inhibidores orales dirigidos a quinasas y GTPasas diseñados para interactuar con cavidades proteicas superficiales y formar múltiples contactos polares. La presencia de un grupo acribilo introduce un aceptor de Michael electrófilo que puede conferir potencial de unión covalente o covalente reversible a residuos nucleofílicos en sitios activos proteicos; otros grupos funcionales (nitrilo, amina terciaria, aromáticos halogenados, heterociclo sulfidico) son comparativamente estables bajo condiciones suaves. Estas características regulan el comportamiento ácido-base, permeación a membranas, susceptibilidad metabólica y consideraciones de formulación.
Farmacológicamente, olomorasib actúa como inhibidor oral selectivo para mutantes oncológicos KRAS G12C y ha sido desarrollado para indicaciones antineoplásicas que dependen de la inhibición de señales dependientes de KRAS G12C. Su diseño en química médica refleja la necesidad de equilibrar la permanencia en el blanco, biodisponibilidad oral y estabilidad metabólica minimizando la reactividad fuera del objetivo. Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: BP, EP.
Propiedades fisicoquímicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
No se dispone de un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
No se reportan atributos del estado sólido (forma cristalina, polimorfismo, estado de hidrato/solvato) en este documento; estos factores son importantes para fabricación a granel, formulación y estabilidad, por lo tanto deben ser caracterizados durante el desarrollo utilizando PXRD, DSC y análisis termogravimétrico.
Punto de fusión
No se dispone de un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Solubilidad y comportamiento de disolución
No se dispone de un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Cualitativamente, la combinación de lipofilia moderada (XLogP 4.8) y alta TPSA (128 \(\text{Å}^2\)) sugiere solubilidad acuosa limitada en su forma neutra y posibles compensaciones entre disolución/permeabilidad comunes en fármacos orales de peso molecular elevado. Las estrategias típicas de formulación para dichos compuestos incluyen reducción del tamaño de partícula, dispersiones sólidas amorfas, formulaciones lipídicas, enfoques de profármaco o uso de excipientes solubilizantes para lograr exposición oral adecuada.
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
No se dispone de un valor experimental establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Cualitativamente, la molécula contiene una función amina terciaria básica heterocíclica en el anillo pirazino y un grupo amino aromático primario en el fragmento benzotiofénico. El recuento reportado de un donador de enlace de hidrógeno (1) es consistente con la presencia del NH amino primario. La protonación bajo pH fisiológico a ácido probablemente ocurra en el nitrógeno terciario del anillo pirazino; el sustituyente amino aromático tendrá basicidad atenuada por conjugación con el sistema heteroaromático. En conjunto, olomorasib debería mostrar comportamiento anfótero dominado por un sitio básico ionizable dentro de rangos de pH biológicamente relevantes, lo que puede influir en solubilidad, permeabilidad a membranas y distribución tisular.
Reactividad y estabilidad
El motivo estructural incluye una amida α,β-insaturada (acrililo) que constituye un aceptor de Michael electrófilo; este grupo funcional puede sufrir adición de Michael con nucleófilos fuertes (ej. tioles) bajo condiciones apropiadas y es un posible punto para interacción covalente con cadenas laterales nucleofílicas de proteínas. El sistema nitrilo y aromáticos halogenados son químicamente robustos bajo muchas condiciones de procesamiento y almacenamiento, mientras que la amina terciaria heterocíclica y los enlaces éter son más susceptibles a transformaciones metabólicas (N-desalquilación, oxidación) en sistemas biológicos.
Desde la perspectiva de estabilidad, los compuestos que poseen dobles enlaces electrófilos deberían evaluarse para degradación inducida por nucleófilos, hidrólisis bajo condiciones fuertemente básicas/ácidas y potencial de degradación foto- u oxidativa durante el manejo. Se recomienda realizar pruebas de estabilidad adecuadas (estudios de degradación forzada) para definir controles de formulación y envasado.
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
- Fórmula molecular: C25H19ClF2N4O3S
- Peso molecular: 529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)
- Masa exacta: 528.0834457
- Masa monoisotópica: 528.0834457
Estos valores sitúan a olomorasib cerca del límite superior de los fármacos orales convencionales de pequeña molécula, lo cual tiene implicaciones para la permeabilidad, formulación y estrategia posológica.
LogP y características estructurales
- XLogP calculado: 4.8
- Superficie polar topológica (TPSA): 128 \(\text{Å}^2\)
- Recuento de donadores de enlace de hidrógeno: 1
- Recuento de aceptores de enlace de hidrógeno: 8
- Recuento de enlaces rotatorios: 2
- Carga formal: 0
- Recuento de estereocentros atómicos definidos: 1
- Complejidad: 952
El alto valor de XLogP combinado con una TPSA considerable indica una molécula con capacidad para interacciones polares y una lipofilia significativa; este perfil suele correlacionarse con solubilidad acuosa moderada a baja pero unión efectiva al blanco mediante contactos hidrofóbicos y polares combinados. El bajo recuento de enlaces rotatorios sugiere flexibilidad conformacional limitada, lo que puede favorecer una unión beneficiosa para la entropía y mejorar la estabilidad metabólica.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
- SMILES: C=CC(=O)N1CCN2C@HCCOC3=C(C(=C(C=C3C2=O)F)C4=C5C(=C(SC5=C(C=C4)F)N)C#N)Cl
- InChI: InChI=1S/C25H19ClF2N4O3S/c1-2-18(33)31-6-7-32-12(11-31)5-8-35-22-14(25(32)34)9-17(28)20(21(22)26)13-3-4-16(27)23-19(13)15(10-29)24(30)36-23/h2-4,9,12H,1,5-8,11,30H2/t12-/m0/s1
- InChIKey: OZUPICRWMLEFCS-LBPRGKRZSA-N
Estos identificadores canónicos soportan una representación estructural inequívoca para la adquisición, formulación y documentación regulatoria.
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
- CAS: 2771246-13-8
- UNII: C2VJ83PSN7
- Código del Tesauro NCI: C181751
Otros identificadores internos o de repositorio están disponibles en los registros organizacionales utilizados durante los procesos de desarrollo y presentación.
Sinónimos y Nombres Independientes de Marca
Los sinónimos suministrados por el depositante incluyen (cadenas exactas): Olomorasib, LY3537982, C2VJ83PSN7, LY-3537982, RefChem:1093882, 2771246-13-8, Inhibidor KRAS G12C 19, 2649788-46-3, 2-Amino-4-[(4aS)-8-cloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-il)-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-7-fluorobenzo[b]tiofeno-3-cianuro, 4-((S)-3-ACRILOIL-8-CLORO-10-FLUORO-12-OXO-2,3,4,4A,5,6-HEXAHIDRO-1H,12H-BENZO[B]PIRAZINO[1,2-E][1,5]OXAZOCIN-9-IL)-2-AMINO-7-FLUOROBENZO[B]TIOFENO-3-CIANURO, olomorasib [INN], orb1690700, SCHEMBL23496727, EX-A6653, NSC853962, AKOS040757943, NSC-853962, DA-64768, HY-132980, CS-0311440, F78016, 2-amino-4-[(4aS)-8-cloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-il)-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-7-fluoro-Benzo[b]tiofeno-3-cianuro, 2-Amino-4-[(4R)-8-cloro-10-fluoro-12-oxo-3-(prop-2-enoil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-7-fluoro-1-benzotiofeno-3-cianuro, 4-[(13aS)-10-cloro-8-fluoro-6-oxo-2-prop-2-enoil-1,3,4,12,13,13a-hexahidropirazino[2,1-d][1,5]benzoxazocin-9-il]-2-amino-7-fluoro-1-benzotiofeno-3-cianuro, Benzo[b]tiofeno-3-cianuro, 2-amino-4-[(4aS)-8-cloro-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-12-oxo-3-(1-oxo-2-propen-1-il)-1H,12H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxocin-9-il]-7-fluoro-, (4R)-
(También listado bajo sinónimos eliminados en algunos conjuntos de datos: OLOMORASIB [USAN], A946319 y nombres sistemáticos relacionados.)
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Función como Principio Activo o Intermedio
Olomorasib se desarrolla como un principio activo farmacéutico disponible por vía oral dirigido a la sustitución oncogénica KRAS G12C; funciona como un inhibidor selectivo de la señalización dependiente de KRAS G12C con potencial actividad antineoplásica. Su diseño molecular, que combina un elemento de reconocimiento heteroaromático con una cabeza electrófila acriloil, es consistente con las estrategias modernas de inhibidores covalentes dirigidos usadas para lograr alta selectividad y compromiso prolongado con el blanco.
En los contextos de fabricación e I+D, olomorasib se maneja como sustancia farmacéutica para su formulación en formas orales y como intermediario en química médica durante la optimización de leads y síntesis de análogos.
Contextos de Formulación y Desarrollo
El desarrollo de la formulación debe considerar el alto peso molecular del compuesto (529.0 \(\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\)), lipofilicidad moderada-alta (XLogP 4.8) y alta TPSA (128 \(\text{Å}^2\)), que en conjunto pueden presentar desafíos para la solubilidad acuosa y absorción oral. Las actividades de desarrollo suelen incluir: - Caracterización en estado sólido (polimorfismo, cribado de solvatos/hidratos). - Perfil de solubilidad y disolución a través de rangos de pH. - Selección de estrategias de formulación adecuadas (p. ej., ingeniería de partículas, dispersiones amorfas, sistemas basados en lípidos o inclusión de solubilizantes) para optimizar biodisponibilidad. - Evaluación de estabilidad metabólica y metabolitos reactivos dada la presencia del grupo acriloil electrófilo.
No se dispone de un resumen conciso de aplicaciones más allá de su función como inhibidor oral de KRAS G12C en el contexto actual de datos.
Especificaciones y Grados
Tipos de Grado Típicos (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Los conceptos típicos de grado aplicables al desarrollo y suministro comercial de sustancias farmacéuticas incluyen: - Grado farmacéutico (para fabricación clínica y comercial de medicamentos). - Grado analítico/investigación (para desarrollo de métodos y estudios in vitro). - Grado técnico (para investigación no clínica o intermediarios de proceso).
Los grados comerciales informados para olomorasib incluyen: BP, EP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad relevantes para el desarrollo de especificaciones incluyen identidad (estructura, estereoquímica), ensayo (potencia del principio activo), impurezas relacionadas (relacionadas con proceso y degradación), solventes residuales, contenido de agua, forma polimórfica, distribución del tamaño de partícula y límites microbianos según corresponda. Para sustancias que contienen grupos funcionales electrófilos, el control de impurezas reactivas relacionadas y la calificación de posibles impurezas genotóxicas son consideraciones típicas durante el establecimiento de especificaciones.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
No se proporcionan puntos finales toxicológicos cuantitativos (por ejemplo, LD50) en el contexto actual de datos.
Como una pequeña molécula medicinal que posee una fracción acriloil electrófila, olomorasib debe ser manejado con precaución: el electrófilo puede reaccionar con nucleófilos y podría representar riesgos de sensibilización o irritación local. Las precauciones generales incluyen evitar el contacto con piel y ojos, minimizar la inhalación de polvo o aerosoles y usar controles de ingeniería apropiados (ventilación local de extracción) y equipo de protección personal (guantes, protección ocular, bata de laboratorio). Los controles de exposición ocupacional y la clasificación de peligros deben determinarse a partir de la documentación de seguridad específica del producto.
Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben referirse a la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y a la legislación local.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Almacenar en un recipiente bien sellado, en un lugar fresco y seco, protegido de la luz y la humedad. Minimizar la exposición a nucleófilos fuertes y condiciones oxidantes que puedan reaccionar con el grupo acriloil. Para almacenamiento a largo plazo, utilizar envases que prevengan la entrada de humedad y oxígeno; considerar atmósfera inerte si lo indican los estudios de estabilidad. Manipular dentro de una campana extractora al dispensar polvos; evitar la generación de polvo e implementar limpieza rutinaria para prevenir la contaminación cruzada.
