Propiedades físicas y químicas del Salmeterol (26-15-7)
Salmeterol
Molécula pequeña agonista beta-2 adrenérgico de acción prolongada frecuentemente manejada como principio activo (API) en desarrollo farmacéutico, formulación y métodos analíticos.
| Número CAS | 26-15-7 |
| Familia | Agonistas beta2 de feniletilanolamina |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Grados comunes | BP, EP, JP, USP |
El salmeterol es un agonista del receptor beta-2 adrenérgico de acción prolongada, molécula pequeña que pertenece a la clase estructural de feniletilanolaminas/éteres fenólicos. El núcleo consta de un motivo de m-cresol sustituido (saligenina) que porta un sustituyente hidroximetilo y una cadena lateral 1-hidroxi-2-aminoetilo; la amina básica se extiende mediante una larga cola lipofílica aralquil/alcoxi (un fragmento 6-(4-fenilbutoxi)hexilo). Estas características combinadas confieren a la molécula un carácter bifuncional: una cabeza polar, capaz de formar enlaces de hidrógeno (grupo catecol/diol similar al moiety de saligenina y dioles vicinales) responsable de la interacción con el receptor y una larga cola hidrófoba que proporciona alta lipofilicidad y unión a un exosito en la superficie del receptor.
Desde el punto de vista electrónico, el salmeterol presenta múltiples donadores de enlaces de hidrógeno (hidroxilos secundarios y primarios, una amina secundaria/terciaria dependiendo del estado de protonación) y aceptores (oxígenos éter e hidroxilo), proporcionando una capacidad significativa de enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares. La base tiene una basicidad moderadamente alta (véase pKa abajo), por lo que el estado de protonación cercano a pH fisiológico influye tanto en la solubilidad acuosa como en la distribución tisular. La larga cola lipofílica incrementa la afinidad por membranas y la partición global en fases lipídicas, explicando los valores medidos de logP/logKow en dígitos simples bajos a medios y la prolongada permanencia en el receptor beta-2 (efectos de depósito farmacocinético y farmacodinámico).
Desde el punto de vista hidrolítico, la molécula carece de ésteres fácilmente hidrolizables o grupos acetales lábiles; el metabolismo oxidativo (oxidación hepática mediada por CYP450, notablemente CYP3A4) y la O-desalquilación de la cadena lateral fenilalquil son las vías principales de biotransformación química. El salmeterol es generalmente no volátil, térmicamente estable en su forma sólida dentro de los rangos típicos de almacenamiento farmacéutico, y se maneja como un intermedio farmacéutico activo de baja solubilidad y alta lipofilicidad en formulaciones para inhalación. Los grados comerciales comunes reportados para esta sustancia incluyen: BP, EP, JP, USP.
Propiedades físico-químicas básicas
Densidad y forma en estado sólido
Descripción física: Sólido. La sustancia se aísla y formula principalmente como sólido cristalino (base libre) y como su sal de xinafoato en productos para inhalación. El estado sólido contiene múltiples grupos funcionales polares capaces de enlaces de hidrógeno intermoleculares, lo cual, junto con la cola hidrofóbica extendida, favorece un empaquetamiento cristalino denso con solubilidad acuosa limitada.
Punto de fusión
Punto de fusión: 75.5-76.5 °C (también reportado como 75.7-76.5 °C y 75.5 - 76.5 °C en registros experimentales disponibles). El rango de fusión relativamente bajo a moderado es consistente con una molécula que combina varios grupos hidroxilo polares con una larga cola alifática/arílica flexible; el polimorfismo y la formación de sales (p. ej., xinafoato) pueden alterar el comportamiento de fusión observado.
Solubilidad y comportamiento de disolución
Solubilidad: Escasamente soluble; solubilidad numérica reportada 2.26e-03 g/L. La base libre es poco soluble en agua debido a la larga cadena lateral hidrofóbica a pesar de múltiples grupos hidroxilo y una amina básica. La forma salina de xinafoato presenta una solvación sustancialmente diferente: "Soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol, cloroformo e isopropanol; escasamente soluble en agua /sal de xinafoato/." En la práctica, la formulación para inhalación explota la baja solubilidad acuosa suministrando dosis en microgramos suspendidas o micronizadas en sistemas de polvo seco o aerosol; la elección de solventes para preparaciones analíticas suele basarse en solventes orgánicos polares (metanol, acetonitrilo).
Propiedades químicas
Comportamiento ácido-base y pKa cualitativo
Constante de disociación: pKa = 11.2 /Estimado/. El grupo amino alifático básico es el principal centro de protonación; con un valor estimado de \( \mathrm{p}K_a\) cercano a 11.2, la base libre está mayoritariamente desprotonada a pH fisiológico, pero la protonación puede incrementar la solubilidad acuosa e influir en la distribución y unión a proteínas. La molécula contiene múltiples grupos fenólicos/hidroxilos que son considerablemente menos ácidos que la amina básica y no confieren acidez significativa en rangos de pH biológico.
Reactividad y estabilidad
El salmeterol es químicamente estable bajo condiciones normales de manejo y almacenamiento (temperatura ambiente, protegido de oxidantes fuertes y calor directo). La hidrólisis no es una vía significativa de degradación debido a la ausencia de ésteres lábiles o anhídridos. El metabolismo oxidativo (biotransformación) es la vía química principal in vivo — predominantemente hidroxilación alifática mediada hepáticamente por CYP3A4 (alfa-hidroxysalmeterol) y desalkilación menor O del éter fenilalquil. No se espera fotólisis significativa dado que la molécula carece de cromóforos fuertes que absorban por encima de \(290 \,\mathrm{nm}\). Para productos formulados (sal de xinafoato), la información sobre estabilidad indica que las formulaciones comerciales típicas para inhalación son estables durante períodos prolongados (véase Estabilidad/Vida útil).
Parámetros moleculares
Peso molecular y fórmula
Fórmula molecular: \(\ce{C25H37NO4}\).
Peso molecular: 415.6.
Masa exacta/monoisotópica: 415.27225866.
LogP y características estructurales
Descriptores de partición: XLogP (calculado) = 3.9; valores experimentales/estimados de LogP reportados como 4.2 y log Kow = 4.15 /Estimado/. La combinación de múltiples grupos hidroxilos y una amina básica con una larga cola hidrofóbica produce una lipofilicidad neta en el rango reportado; esto soporta fuerte partición en membranas, unión sustancial a proteínas (reportada ~96% en plasma) y baja solubilidad acuosa. Área polar superficial topológica (TPSA) = 82 (indica área polar moderada compatible con farmacología oral/inhalatoria y penetración pasiva limitada en la barrera hematoencefálica).
Descriptores computados adicionales: Número de donadores de enlaces de hidrógeno = 4; número de aceptores de enlaces de hidrógeno = 5; número de enlaces rotables = 16; número de átomos pesados = 30; carga formal = 0 (base libre); complejidad = 403.
Identificadores estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: C1=CC=C(C=C1)CCCCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O
InChI: InChI=1S/C25H37NO4/c27-20-23-18-22(13-14-24(23)28)25(29)19-26-15-7-1-2-8-16-30-17-9-6-12-21-10-4-3-5-11-21/h3-5,10-11,13-14,18,25-29H,1-2,6-9,12,15-17,19-20H2
InChIKey: GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N
Identificadores y sinónimos
Números de registro y códigos
Número CAS: 26-15-7.
Otros registros e identificadores presentes en listas disponibles incluyen UNII 2I4BC502BT y el InChIKey dado arriba.
Sinónimos y Nombres Independientes de Marca
Los sinónimos comunes y nombres sistemáticos registrados para la sustancia incluyen: Salmeterol; 2-(hidroximetil)-4-[1-hidroxi-2-[6-(4-fenilbutiloxi)hexilamino]etil]fenol; GR 33343X; SALMETEROL (USAN/INN). Existe un conjunto más amplio de sinónimos suministrados por el depositante y nombres alternativos que reflejan sales, formulaciones y variantes comerciales/designación; la selección anterior resalta la INN/USAN y la descripción sistemática principal conforme a la IUPAC.
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
El salmeterol se utiliza como principio activo farmacéutico (API) — un agonista adrenérgico beta‑2 de acción prolongada (LABA) — indicado para el tratamiento de mantenimiento del asma (en combinación con corticosteroides inhalados), prevención del broncoespasmo inducido por ejercicio y terapia de mantenimiento para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las formas base libre y sales (notablemente la sal de xinafoato) se emplean en aerosoles para inhalación y formulaciones de inhalador de polvo seco. Mecánicamente, proporciona broncodilatación prolongada mediante la unión de alta afinidad al sitio activo del receptor beta‑2 con unión adicional a exositos a través de la larga cadena lipofílica.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Los enfoques de formulación aprovechan la baja exposición sistémica a dosis terapéuticas inhaladas y la lipofilia de la molécula: las formas posológicas típicas incluyen inhaladores dosificadores y de polvo seco que administran dosis en microgramos (p. ej., 21–50 µg por activación/inhalación según producto y forma de sal). Las limitaciones de solubilidad de la base libre favorecen el uso de disolventes orgánicos para estándares analíticos y requieren ingeniería de partículas (micronización, selección de portadores) para formulaciones en polvo seco. La sal de xinafoato modifica las propiedades en estado sólido y solubilidad, y es comúnmente utilizada en productos de inhalación comercializados.
Especificaciones y Grados
Tipos de Grado Típicos (Farmacéutico, Analítico, Técnico)
Los conceptos de grado típicos aplicables al salmeterol incluyen grado farmacéutico/API (para sustancia activa en productos medicinales terminados), estándares analíticos (para ensayo y perfil de impurezas en desarrollo y control de calidad) y grados técnicos/industriales (para investigación y uso no clínico). La sal de xinafoato suele ser la forma especificada para productos terminados para inhalación, mientras que la base libre puede usarse en síntesis intermedias o ciertos contextos analíticos.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos clave de calidad monitoreados para lotes de API e intermedios incluyen identidad (estructura, estereoquímica cuando aplica), ensayo/potencia (contenido relativo a \(\ce{C25H37NO4}\) de referencia), perfil de impurezas (sustancias relacionadas y productos de degradación), solventes residuales, distribución de tamaño de partícula para lotes de inhalación y forma polimórfica. La estabilidad bajo condiciones de almacenamiento especificadas y la compatibilidad con propulsores o componentes del dispositivo son críticas para el desempeño del producto de inhalación. Los grados comerciales reportados para esta sustancia incluyen: BP, EP, JP, USP.
Resumen de Seguridad y Manipulación
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
El salmeterol exhibe farmacología simpaticomimética típica; las dosis inhaladas terapéuticas producen baja exposición sistémica, pero una sobredosis o exposición sistémica pueden causar estimulación beta-adrenérgica excesiva (taquicardia, arritmia, hipopotasemia, hiperglucemia, prolongación del QT). Los efectos adversos reportados incluyen eventos cardiovasculares, broncoespasmo paradójico y reacciones de hipersensibilidad. La exposición crónica a dosis elevadas o a largo plazo en estudios con animales ha producido cambios proliferativos específicos en órganos reproductores de roedores a dosis altas. La unión proteica en plasma es alta (~96%), reduciendo las concentraciones libres plasmáticas. Para el manejo ocupacional, las principales vías de exposición de preocupación son la inhalación y el contacto dérmico durante la fabricación; se recomiendan medidas de control de partículas en aire y protección dérmica adecuada.
Directrices de Almacenamiento y Manipulación
Las recomendaciones de almacenamiento para productos comerciales de inhalación y el API incluyen la protección contra temperaturas extremas y la humedad: los polvos/dispositivos de inhalación típicos se almacenan a temperatura ambiente \(20\text{–}25 \,^\circ\mathrm{C}\) en lugar seco, alejado del calor y la luz solar; los inhaladores dosificadores pueden tener rangos de almacenamiento especificados por el fabricante (p. ej., \(2\text{–}30 \,^\circ\mathrm{C}\) para ciertos dispositivos). Manipular el API en polvo bajo ventilación local por extracción o contención para limitar la exposición por inhalación; usar equipo de protección personal adecuado (guantes, protección ocular, protección respiratoria según se requiera). Para información detallada sobre peligros, transporte y regulación, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (HDS) específica del producto y la legislación local.
