Voriconazol (188416-29-7) Propiedades Físicas y Químicas
Voriconazol
El voriconazol es un principio activo antifúngico del grupo de los triazoles utilizado en I+D farmacéutica y fabricación, conocido por su inhibición selectiva de la esterol 14α-demetilasa fúngica y su relevancia en workflows de formulación y análisis.
| Número CAS | 188416-29-7 |
| Familia | Antifúngicos triazoles |
| Forma típica | Polvo o sólido cristalino |
| Calidades comunes | EP, JP, USP |
El voriconazol es un antifúngico sintético triazólico de la clase de los conazoles; estructuralmente es un alcohol terciario que contiene triazol, sustituido con un difluorofenilo enlazado a un moiety pirimidinilo fluorinado. La molécula combina fluoración aromática (dos fluoros en un anillo fenilo y un fluor adicional en el anillo de pirimidina) con un centro polar de alcohol terciario y un triazol 1,2,4 enlazado por nitrógeno. Esta disposición produce un andamiaje neutro, rico en heteroátomos, con múltiples aceptores de enlace de hidrógeno (heterociclos y oxígeno del alcohol) y un único donador de enlace de hidrógeno (el OH del alcohol terciario), generando un área polar superficial topológica moderada y una basicidad limitada localizada en los nitrógenos del triazol/pirimidina.
Electrónicamente, los fluoros aromáticos aumentan la estabilidad metabólica del anillo arilo frente a la oxidación no enzimática mientras incrementan ligeramente la lipofilia; el anillo triazol proporciona capacidad de coordinación con los centros de hierro hemo de la 14-alfa-esterol demetilasa fúngica (CYP51), fundamento de su actividad. Químicamente, el alcohol terciario no se ioniza fácilmente a pH fisiológico; los heterociclos son débilmente básicos y no generan una ionización acuosa significativa a pH neutro. El comportamiento fisicoquímico general se caracteriza por lipofilia moderada, solubilidad acuosa limitada, carga formal neutra y susceptibilidad al metabolismo oxidativo (N-oxidación e hidroxilación) mediado por enzimas citocromo P450.
El voriconazol es un principio activo antifúngico sistémico ampliamente utilizado para el tratamiento de aspergilosis invasiva, candidiasis invasiva y otras infecciones fúngicas graves en pacientes inmunocomprometidos; se suministra en formas orales y parenterales y cuenta con propiedades farmacocinéticas y rutas metabólicas bien documentadas relevantes para formulación y evaluación de seguridad.
Las calidades comerciales comunes reportadas para esta sustancia incluyen: EP, JP, USP.
Propiedades Fisicoquímicas Básicas
Densidad y Forma en Estado Sólido
Descripción física: Sólido.
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
El estado sólido está documentado mediante determinaciones de estructura de cristal único (ver datos de estructura cristalina bajo Propiedades Químicas), y el manejo farmacéutico típico es consistente con una molécula orgánica pequeña cristalina que puede exhibir polimorfismo y requiere atención al tamaño de partícula y propiedades de flujo durante la formulación.
Punto de Fusión
Comportamiento de fusión reportado: \(134\,^\circ\mathrm{C}\) y \(127 - 130\,^\circ\mathrm{C}\).
Las múltiples entradas de punto de fusión reflejan distintas mediciones reportadas y/o diferencias polimórficas o de método de medida; la cristalinidad y pureza enantiomérica/estatal pueden influir en el rango de fusión observado.
Solubilidad y Comportamiento de Disolución
La solubilidad acuosa se reporta como: baja; valor cuantitativo reportado como \(9.78\times 10^{-2}\,\mathrm{g}\,\mathrm{L}^{-1}\).
La baja solubilidad acuosa intrínseca del voriconazol es consistente con una molécula neutra y moderadamente lipofílica (ver LogP/TPSA). En contexto farmacocinético, la absorción oral es generalmente alta en adultos sanos (biodisponibilidad oral aproximadamente \(96\%\)) y no es fuertemente dependiente del pH; sin embargo, la comida (ingesta rica en grasas) reduce \(C_\mathrm{max}\) y AUC (disminuciones reportadas: \(C_\mathrm{max}\) por \(34\%\), AUC por \(24\%\)), indicando que la formulación y el momento de dosificación pueden afectar la exposición sistémica. La solubilidad limitada a menudo obliga a estrategias de formulación (sistemas de sales/co-solventes, micronización, suspensiones o enfoques basados en lípidos) para una administración oral o parenteral fiable.
Propiedades Químicas
Comportamiento Ácido-Base y pKa Cualitativo
El voriconazol es esencialmente no ionizado en todo el rango del pH fisiológico: el alcohol terciario no es ácido en el sentido habitual y los nitrógenos heterocíclicos (triazol/pirimidina) son débilmente básicos, dando una carga formal neutra bajo condiciones típicas. La molécula actúa como una pequeña molécula neutra, no zwitteriónica en sistemas acuosos, lo que contribuye a la permeabilidad de membrana y biodisponibilidad oral.
No se dispone de un valor experimentalmente establecido para esta propiedad en el contexto actual de datos.
Reactividad y Estabilidad
El voriconazol es químicamente estable bajo condiciones neutras pero es sustrato de biotransformaciones oxidativas. La N-oxidación enzimática (principalmente en la amina terciaria/enlace triazol) y la hidroxilación aromática o benzílica son rutas metabólicas mayores mediadas por CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4; el metabolito circulante principal es el N-óxido. Desde una perspectiva de reactividad no biológica, los enlaces C–F aromáticos son resistentes a la ruptura hidrolítica y la oxidación no enzimática es limitada; el alcohol terciario no se hidroliza fácilmente. El heterociclo triazol es químicamente robusto frente a condiciones rutinarias de procesamiento pero puede coordinar centros metálicos bajo condiciones especializadas.
La información de estructura cristalina documenta una celda unidad monoclínica: grupo espacial P 1 21 1 (símbolo Hall: P 2yb), con parámetros de celda unidad \(a = 7.5332\), \(b = 8.349\), \(c = 12.989\), \(\alpha = 90.00\), \(\beta = 100.062\), \(\gamma = 90.00\); \(Z = 2\), \(Z' = 1\), factor residual \(0.0635\). Se ha reportado una estructura de cristal único (CCDC 636166), indicando un empaquetamiento molecular bien definido en estado sólido.
Para el manejo y almacenamiento, evitar condiciones que promuevan exposición oxidante fuerte o temperaturas elevadas prolongadas; para datos detallados de estabilidad (vida útil, productos de degradación bajo degradación forzada) consultar informes analíticos específicos del producto.
Parámetros Moleculares
Peso Molecular y Fórmula
Fórmula molecular: C16H14F3N5O
Peso molecular: \(349.31\,\mathrm{g}\,\mathrm{mol}^{-1}\).
Masa exacta/monoisotópica: \(349.11504457\) (reportada como ExactMass/MonoisotopicMass).
LogP y Características Estructurales
Coeficientes de partición reportados: XLogP3‑AA = \(1.5\); entrada alternativa LogP reportada como \(1\).
Área superficial polar topológica (TPSA): \(76.7\).
Donadores de enlace de hidrógeno: \(1\). Aceptores de enlace de hidrógeno: \(8\). Número de enlaces rotables: \(5\). Carga formal: \(0\).
Estos parámetros indican una lipofilia moderada con un área polar superficial significativa aportada por los heterociclos y el alcohol terciario; la combinación de LogP y TPSA moderados es consistente con buena permeabilidad pasiva a membranas pero solubilidad acuosa limitada. La unión a proteínas se reporta en \(58\%\), lo cual es relevante para distribución y concentración de fármaco libre.
Identificadores Estructurales (SMILES, InChI)
SMILES: CC@@HC@(C3=C(C=C(C=C3)F)F)O
InChI: InChI=1S/C16H14F3N5O/c1-10(15-14(19)5-20-7-22-15)16(25,6-24-9-21-8-23-24)12-3-2-11(17)4-13(12)18/h2-5,7-10,25H,6H2,1H3/t10-,16+/m0/s1
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
(Identificadores proporcionados tal como fueron suministrados.)
Identificadores y Sinónimos
Números de Registro y Códigos
CAS (principal listado): 188416-29-7
Números CE reportados: 629-701-5; 941-833-8
UNII: JFU09I87TR; USG4B1CD29
ChEMBL: CHEMBL638
DrugBank: DB00582
InChIKey: BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N
Sinónimos y Nombres No Comerciales
Sinónimos comunes y nombres no propietarios que aparecen en información de proveedores/registro incluyen: Voriconazol; Vfend; UK-109496; Voriconazol; Voriconazolum; NSC-759888; (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol; VORICONAZOLE [INN/USAN/BAN].
(La selección de sinónimos se toma de la nomenclatura disponible en registros y depositantes; se incluyen nombres comerciales y referencias farmacopeicas cuando están disponibles.)
Aplicaciones Industriales y Farmacéuticas
Rol como Principio Activo o Intermedio
El voriconazol se utiliza clínicamente como un principio activo antifúngico triazólico sistémico para el tratamiento de aspergilosis invasiva, candidemia en pacientes no neutropénicos, infecciones invasivas por Candida resistentes a fluconazol (incluyendo C. krusei), e infecciones graves debidas a especies de Scedosporium y Fusarium. Inhibe la 14-alfa-esterol-demetilasa fúngica (CYP51), bloqueando la síntesis de ergosterol e inhibiendo el crecimiento fúngico. Farmacológicamente, también muestra interacciones inhibitorias con enzimas humanas del citocromo P450 (notablemente CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4), lo que es importante para la evaluación del riesgo de interacciones medicamentosas.
El voriconazol está listado entre los medicamentos antifúngicos esenciales y se suministra en formulaciones orales y parenterales para uso clínico.
Contextos de Formulación y Desarrollo
Las formulaciones/fórmulas farmacéuticas reportadas incluyen polvo parenteral para solución para uso intravenoso (p. ej., frasco de \(200\,\mathrm{mg}\)), polvo para suspensión oral (p. ej., \(40\,\mathrm{mg}\) por mL tras reconstitución) y comprimidos recubiertos con película (p. ej., en dosis de \(50\,\mathrm{mg}\) y \(200\,\mathrm{mg}\)). La baja solubilidad acuosa motiva estrategias de formulación como el uso de excipientes solubilizantes, suspensiones o vehículos parenterales adecuados para una dosificación fiable; además, el efecto alimentario observado clínicamente (disminución de la exposición con comidas altas en grasa) apoya las guías de dosificación relacionadas con el momento de la ingesta para una absorción óptima.
Especificaciones y Clasificaciones
Tipos de Clasificaciones Típicas (Farmacéutica, Analítica, Técnica)
Las categorías típicas relevantes para adquisición y control de calidad incluyen grados farmacéuticos (farmacopeicos) y estándares de referencia analíticos. Se identifican comúnmente materiales de referencia farmacopeicos y regionales (EP, JP, USP), en concordancia con los sistemas regulatorios y compendiales de calidad para principios activos farmacéuticos (APIs).
Grados comerciales reportados: EP, JP, USP.
Atributos Generales de Calidad (Descripción Cualitativa)
Los atributos de calidad importantes para especificación y liberación incluyen: identidad (estructura, estereoquímica), ensayo (potencia por HPLC), impurezas y sustancias relacionadas especificadas (incluyendo impurezas conocidas de síntesis o degradación), pureza enantiomérica cuando aplique, solventes residuales, contenido de agua (humedad) y tamaño/morfología de partícula para desempeño en formulación. La forma sólida (polimorfismo/cristalinidad) y niveles residuales de catalizadores o reactivos de fabricación también son consideraciones críticas. Certificados de análisis y monografías farmacopeicas se usan típicamente para definir criterios de aceptación para suministro de API.
Seguridad y Manejo
Perfil Toxicológico y Consideraciones de Exposición
La terapia con voriconazol se asocia con hepatotoxicidad: elevaciones transitorias de aminotransferasas séricas ocurren en aproximadamente \(11\%\) a \(19\%\) de pacientes y aproximadamente \(1\%\) puede requerir interrupción por elevación de ALT. Se han reportado casos clínicamente aparentes de lesión hepática aguda, con patrones variables (hepatoespecífico a colestásico) y recuperación típica en semanas tras cese del tratamiento. La unión a proteínas en plasma se reporta como \(58\%\).
Las notificaciones agregadas de peligros indican toxicidad oral aguda y preocupaciones de toxicidad específica en órganos tras exposición prolongada; clasificaciones de peligro y declaraciones precautorias han sido reportadas en notificaciones industriales. Además, una clasificación autorizada de carcinogenicidad figura en el Grupo 1 (carcinogénico para humanos) en resúmenes de clasificación disponibles; tales clasificaciones y toxicidades de sistemas orgánicos deben considerarse al preparar evaluaciones de riesgo y controles ocupacionales.
Para control de exposición, se requiere EPI farmacéutico estándar: guantes, protección ocular y protección respiratoria cuando se pueda generar polvo o aerosol. Minimizar contacto cutáneo e inhalación; controlar exposiciones en el lugar de trabajo mediante controles de ingeniería (extracción localizada, sistemas cerrados de transferencia) y buenas prácticas de fabricación.
Guías de Almacenamiento y Manipulación
Almacenar en un área fresca, seca y bien ventilada, alejada de oxidantes fuertes y fuentes de calor; proteger de la exposición prolongada a la luz y humedad para preservar la estabilidad en estado sólido. Manipular para minimizar generación de polvo y evitar liberación ambiental; deben implementarse procedimientos de contención y control de derrames para manejo de API a granel. Para limpieza, validación y eliminación de residuos, seguir procedimientos institucionales y normativas locales aplicables.
Para información detallada sobre peligro, transporte y regulaciones, los usuarios deben consultar la Hoja de Datos de Seguridad (SDS) específica del producto y la legislación local.
